原发性肝细胞癌（肝癌）是危害人类健康的常见恶性肿瘤之一，手术切除是其治疗的有效的最好方式，但肝细胞癌术后总体预后不佳，术后复发极高，3年累计复发率超过50%，5年累计复发率在80%以上[1]，而再次手术（surgical reresection，SRR）仍是其到目前为止的最佳治疗方式，然而，只有不足30%的复发性肝癌患者适合再手术[2]，射频消融（radiofrequency ablation，RFA）的出现使复发性肝癌的治疗有了更多的选择，本研究旨在探讨RFA与再手术切除米兰标准的复发性小肝癌的临床疗效，为复发性肝癌的治疗方式的选择提供更多的临床依据。
1 资料与方法
1.1 文献纳入及排除标准
1.1.1 研究设计 检索2000年1月—2017年1月的关于RFA和SRR治疗复发性小肝癌的随机对照研究或队列研究（包括回顾性和前瞻性队列研究），无论是否随机，是否采用盲法，不受样本量的限制，不受国家地域的限制。
1.1.2 纳入标准 ⑴ 经影像学诊断或穿刺活检明确诊断为原发性肝癌术后复发的患者；⑵ 患者一般情况良好，肝功能Child-Pugh A/B，无肝外转移，无其他器质性病变；⑶ 复发性肝癌均为符合米兰标准的小肝癌，米兰诊断标准[3]：单发癌肿直径≤5 cm，或癌肿数目≤3个，且每个肿块直径≤3 cm；⑷ 患者研究的基准线水平基本一致；⑸ 患者同意接受RFA或SRR治疗。
1.1.3 排除标准 ⑴ 单纯的再手术或RFA治疗复发性肝癌；⑵ 不符合米兰标准；⑶ 单个研究单种治疗例数≤5例；⑷ 肝功能分级较差，合并其他严重疾病可能影响寿命者；⑸ 合并肝外转移者
1.1.4 干预方法 RFA和SRR治疗符合米兰标准的肝内复发性小肝癌，研究组为RFA治疗，对照组为SRR，两组均无其他辅助性干预治疗措施，如无水酒精内注射、肝动脉栓塞化疗等
1.1.5 观察指标 各研究中两组患者第1、3、5年生存率及3年内无瘤生存率、术后总并发症发生率及住院时间的比较。
1.2 文献检索
使用“复发性小肝癌”、“米兰标准”、“射频消融”“肝切除术”等中文检索词，计算机检索2000年1月—2017年1月收录在同方、万方、维普等中文数据库的中文文献；使用“Hepatocellular Carcinoma”、“Radiofrequency Ablation”、“Recurrence”、“Surgical Resection”等英文检索词，同样检索2000年1月—2017年1月收录在Cochrane图书馆临床对照试验中心注册库、OVID、Pubmed、Medline、EBSCO、EMBASE、SpringerLink、Science Direct等数据库中关于RFA和外科肝切除术治疗复发性小肝癌的临床对照试验，搜集外文文献。
1.3 文献提取及质量评价
由2名独立的评价者独立筛查文献对数据提取，通过阅读文献的标题和摘要，以及全文，对于容易判断的文献，直接进行文献筛查；对于可纳入有异议的文献，请教相关老师意见，通过直接下载并阅读全文来筛查，在筛查过程中严格遵循纳入、排除标准，提取两组研究的各观察指标，并对提取资料进行交叉核对，确保文献提取数据的一致性。对纳入文献参考病例-对照研究评价原则Newcastle-Ottawa Scale（NOS）[4]评价及计分，从两组间人群选择、组间可比性、暴露因素的测量等进行评估。
1.4 统计学处理
统计学分析采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件。对所纳入文献的研究结果进行同质性检验，异质性分析采用I2检验，若无异质性（I2＜50%，P＞0.05），采用固定效应模型（fixed effects model）合并效应量，若有异质性（I2＞50%，P＜0.05），采用随机效应模型（random effects model）合并效应量，并分析其异质性来源。对两组计数资料的发生率采用比值比（odd ratio，OR）作为效应量表示结果，以95%可信区间（confidence interval，CI）表示。发表偏倚则采用软件提供的“倒漏斗”图示分析，并对纳入文献试验偏倚进行讨论。
2 结 果
2.1 纳入实验研究的一般情况和质量评价
纳入11篇[5-15]关于RFA和SRR治疗符合米兰标准的复发性小肝癌的对照研究文献，2篇RCT随机对照研究，其余皆为非随机回顾性病例队列研究，其中文献9[5-15]篇，外文文献2篇[6,15]（图1）。患者共1079例，其中RFA治疗患者560例；SRR治疗患者519例。表1为11篇对照研究的概况，表2为NOS评分标准，表3为评价结果。
图1 文献检索流程图
Figure 1 Literature searching process
表1 纳入文献的基本特征
Table 1 General information of the included studies
文献作者 年份 国家 干预方式 n 肿瘤直径（cm） 随访时间（月）任正刚, 等[5] 2008 中国 RFA 68 ≤3 3～88 SRR 145 Ueno, 等[6] 2009 日本 RFA 10 1.0-2.5 16～60 SRR 9 1.0-2.4 13～60梁惠宏, 等[7] 2011 中国 RFA 79 ≤3 32±21 SRR 72 36±25董晓刚, 等[8] 2011 中国 RFA 17 ≤5 12～36 SRR 18罗嘉, 等[9] 2011 中国 RFA 23 ≤5 ≥60 SRR 24黄新辉, 等[10] 2013 中国 RFA 46 2.6±0.9 ≥60 SRR 66 2.9±1.1李志强, 等[11] 2014 中国 RFA 56 2.6±1.6 ≤24 SRR 56 2.7±1.8步向阳, 等[12] 2014 中国 RFA 27 1.0±2.8 8～40 SRR 25 1.2±3.0 9～43吴斌, 等[13] 2014 中国 RFA 30 ≤5 ≥36 SRR 30段纪成, 等[14] 2015 中国 RFA 26 ≤5 ≥60 SRR 35 ≤5 ≥60 Song, 等[15] 2015 美国 RFA 178 ≤5 ≥96 SRR 39
表2 病例-对照研究的NOS评价标准
Table 2 NOS for assessing the quality of case-control studies
项目 条目 评价标准研究人群 病例确定是否恰当（1分） ⑴ 恰当，有独立的确定方法或人员；⑵ 恰当，如基于档案记录或自我报告；⑶未描述病例的代表性（1分） ⑴ 连续或有代表性的系列病例；⑵ 有潜在选择偏倚或未描述对照的选择（1分） ⑴ 与病例同一人群的对照；⑵ 与病例同一人群的住院人员为对照；⑶ 未描述对照的确定（1分） ⑴ 无目标疾病史；⑵ 未描述来源组间可比性 设计和统计分析时病例和对照的可比性（2分）⑴ 研究控制了最重要的混杂因素；⑵ 研究控制了任何其他的混杂因素暴露因素的测量 因素的确定（1分） ⑴ 固定的档案记录（如手术记录）；⑵ 采用结构式访谈且不知访谈者是病例或对照方法是否相同（1分） ⑴ 是；⑵ 否无应答率（1分） ⑴ 病例和对照组无应答率相同；⑵ 描述了无应答者的情况；⑶ 病例和对照组无应答率不同且未描述
表3 纳入研究的质量评价
Table 3 Quality assessment of the included studies
研究 研究设计 评价内容（分） NOS评分研究人群 组间可比性 暴露因素的测量任正刚, 等[5] 队列研究 3 2 3 8 Ueno, 等[6] 队列研究 3 2 3 8梁惠宏, 等[7] 队列研究 3 2 3 8董晓刚, 等[8] 队列研究 3 2 3 8罗嘉, 等[9] 队列研究 4 2 3 9黄新辉, 等[10] 队列研究 3 2 3 8李志强, 等[11] 队列研究 3 2 3 8步向阳, 等[12] 队列研究 3 2 3 8吴斌, 等[13] 随机对照研究 4 2 3 9段纪成, 等[14] 随机对照研究 4 2 3 9 Song, 等[15] 队列研究 3 2 3 8
2.2 Meta分析结果
2.2.1 术后1年生存率 7篇文献[5,7,10-13,15]报道了术后1年生存率，RFA组共484例患者，生存410例，SRR组共433例患者，生存382例。文献无异质性（I2=0，P=0.26），采用固定效应模型分析，RFA与SRR治疗符合米兰标准的复发性小肝癌疗效相当，差异无统计学意义（OR=1.30，95% CI=0.83～2.03，P＞0.05）（图2）。
图2 RFA组与SRR组术后1年生存率比较
Figure 2 Comparison of postoperative 1-year survival rates between RFA group and SRR group
2.2.2 术后3年生存率 纳入文献中有8篇[5,7-10,12-13,15]报道了术后3年总生存率，RFA组468例患者生存267例，SRR组419例患者生存257例，文献异质性较小（I2=21%，P=0.69），采用固定效应模型分析，结果显示两种方式再治疗符合米兰标准的复发性小肝癌术后3年生存率差异无统计学意义（OR=1.06，95% CI=0.79～1.43，P=0.69）（图3），漏斗图示无明显发表偏倚（图4）。
图3 RFA组与SRR组术后3年生存率比较
Figure 3 Comparison of postoperative 3-year survival rates between RFA group and SRR group
图4 RFA组与SRR组术后1年生存率率比较的漏斗图
Figure 4 Funnel plot for comparison of postoperative 1-year survival rates between RFA group and SRR group
2.2.3 术后5年生存率 纳入文献中共有5篇[5-7,10,15]报道了术后5年生存率，RFA组381例患生存142例，SRR组331例患者生存137例，文献异质性较小（I2=32%，P=0.44），采用固定效应模型分析，结果显示两种方式在治疗符合米兰标准的复发性小肝癌术后5年生存率差异无统计学意义（OR=0.88，95% CI=0.63～1.23，P=0.44）（图5）。
2.2.4 术后3年无瘤生存率 纳入文献中共有6篇[5,8-10,12,15]报道了两种方式术后3年无瘤生存率，RFA组359例患者生存127例，SRR组317例患者发生134例，文献无异质性（I2=0，P=0.006），采用固定效应模型分析，结果显示两种术式在3年无瘤生存率发生率上差异有统计学意义（OR=0.60，95% CI=0.42～0.86，P=0.006），SRR组3年无瘤生存率明显优于RFA组（图6）。
图5 RFA组与SRR组术后5年生存率比较
Figure 5 Comparison of postoperative 5-year survival rates between RFA group and SRR group
图6 RFA组与SRR组术后3年无瘤生存率比较
Figure 6 Comparison of postoperative 3-year tumor-free survival rates between RFA group and SRR group
2.2.5 术后总并发症发生率 纳入文献中共有4篇[5,7,10-11]报道了术后总并发症的发生率，RFA术组249例患者发生13例，SRR组339例患者发生58例，文献无异质性（I2=0，P=0.49），采用固定效应模型分析，结果显示两种治疗方式在术后总并发症发生率上差异有统计学意义，RFA组在并发症发生率相对于SRR组明显降低（OR=0.25，95% CI=0.14～0.44，P＜0.00001）（图7）。
图7 RFA组与SRR组术后总并发症发生率比较
Figure 7 Comparison of overall incidence of postoperative complications between RFA group and SRR group
2.2.6 术后住院时间的比较 纳入文献中共有4篇[9-10,13-14]报道了术后住院时间，RFA术组125例患者，再手术组155例患者，文献异质性较大（I2=84%），采用随机效应模型分析，结果显示两种治疗方式在术后总住院时间差异有统计学意义，RFA组相对于SRR组明显缩短（OR=-6.57，95% CI=-7.74～-4.09，P＜0.00001）（图8）。
图8 RFA组与SRR组术后住院时间比较
Figure 8 Comparison of length of postoperative hospital stay between RFA group and SRR group
3 讨 论
原发性肝癌发病隐匿，进展迅速，病死率高，肝切除术是公认的治疗原发性肝癌的首选[16]。目前国际上尚无有效的预防复发措施，而肝癌术后复发直接影响原发性肝癌患者初次手术的远期治疗效果，也是患者最主要的死亡原因。RFA是Rossi在90年代初首次提出用于治疗肝癌，随着研究的深入及技术的日益成熟，在近10年治疗肝癌上应用更为广泛，目前已有相关研究报道RFA在治疗符合米兰标准的原发性肝癌的效果低于肝切除术[17]，但对符合米兰标准的复发性肝癌的治疗仍存在诸多分歧，本研究对过去符合米兰标准的复发性肝癌患者再手术和RFA的临床对照试验进行Meta分析，以求证RFA术在术后生存率及术后并发症上与传统的肝再切除术有无明显区别。
本Meta分析结果显示，RFA组和SRR组在3年无瘤生存率上差异有统计学意义（OR=0.60，95% CI=0.42～0.86，P=0.006），SRR明显优于RFA组，在术后并发症发生率上RFA消融组要明显低于SRR组（OR=0.25，95% CI=0.14～0.44，P＜0.00001），SRR组住院时间明显长于RFA组（OR=-5.91，95% CI=-7.74～-4.09，P＜0.00001），但在术后1、3、5年生存率上两组治疗方式无明显区别。探究其原因发现，原发性肝癌根治性术后复发，80%以上在肝内复发[18]，且肝癌复发呈多中心生长，存在隐匿的多处癌灶，手术在保证患者自身需要的前提下，一般采用肝段切除术、亚肝段切除术等，而此时，行RFA术无法完全去除微小及隐匿病灶，因此相对SRR组复发机率较大[19]，3年无瘤率较低，另外，对于复发性肝癌的SRR指征与首次手术时几乎一样[20]：⑴ 肝功能Child A级，全身情况良好，心肺功能基本正常；⑵ 肝外无转移复发病灶，手术无门静脉癌栓；⑶ 肝内复发灶不多于3个，因此再次手术要受到患者肝硬化等一般情况及首次手术肝脏切除剩余量的影响，只有不足1/3的患者可以得到再次手术的机会[2]，但手术一般切除癌灶较干净，这也是SRR组3年内无瘤率较低的一个原因。但是，也应该看到，即使是精准的肝切除术肝癌的远期复发率仍然较高，预后较差[21]。RFA通过日益完善发展的影像学设备及操作技术，可以使肿瘤局部温度快速升高，通过使癌细胞蛋白质变性或DNA损伤，杀死病灶肿瘤细胞，还能由灭活的肿瘤细胞增强机体的免疫功能，改善机体的抵抗力[22]，避免在肝切除过程中挤压肿瘤进而使癌细胞在门静脉种植导致的复发。RFA对患者身体损伤小，操作对简单，更重要的是短期内可重复操作，与肝切除术相比，术后并发症极少，安全性更高，且RFA受患者的一般情况、肿瘤的位置、大小等限制因素相对较小[23]。上述因素又造成了RFA在并发症及住院时间上的优势。这也验证了本篇Meta分析得到的结果。
本篇Meta分析对11个同类的独立的原始研究进行汇总回顾性分析，属于二次观察性研究，而收录的11篇文献质量决定该Meta分析的文献异质性，偏倚。目前国内外缺少高质量前瞻性随机对照临床试验研究，尤其是国外，目前缺少对复发性肝癌的RFA和再手术的对比研究，虽然RCT可以减少偏倚因素，但受到患者一般情况、肿瘤大小、医院设备等客观性条件的限制，做到前瞻随机性研究非常困难，在不违背伦理道德的情况下很难做到随机分配和双盲，而患者对两种治疗方式的选择倾向更是对最后的结果产生直接影响，各试验中心样本量相对较小，小样本研究更容易受研究方法影响，产生相反的或者过高的有利结果，对最后的结果的论证也缺乏信服力，在某些特殊环境下单中心的大样本要比多中心的小样本临床研究更具有说服力[24]。现在治疗符合米兰标准的复发性肝癌的选择方式尚没有明确治疗指南，由于患者所处的医疗环境、医疗设备、手术水平及患者自身的问题，许多肝切除术应为最佳治疗的患者却选择RFA，而应该选择RFA的患者把传统肝切除手术作为他们的第一选择，另外，医生肝切除术与RFA操作技术水平也是对两种术式结果造成偏倚的重要因素。
本Meta分析结果显示，对于符合米兰标准的复发性小肝癌的治疗，RFA与肝再次切除术在术后1、3、5年生存率上并无太大区别，RFA具有创伤小、术后并发症少、住院时间短和可重复性等特点，更加适合符合米兰标准的复发性小肝癌，越来越多的被积极广泛接受。然而本研究纳入的皆为回顾性队列研究，纳入文献有限，纳入患者肿瘤直径、数目及每篇文献的样本量均不同，且RFA实施的次数也并未报道，因此，尚不能说RFA可以作为治疗符合米兰标准的复发性肝癌的首选，仍需要多中心、高质量、前瞻性的随机对照试验来进一步验证。
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