原发性小肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，发病率呈现上升趋势。临床上主要治疗方式有腹腔镜手术切除、肝移植、消融等[1]。临床实践表明，手术切除过程中需要切除较多的正常肝组织，易造成肝癌细胞扩散，增加患者的痛苦[2]。1996年，由意大利的Rossi等[3]首次将射频消融用于治疗肝癌患者，逐渐在临床上得到了广泛的认可。射频消融术具有微创、安全、疗效可靠的特点，尤其适用于小肝癌，其消融较彻底。本研究采用回顾性研究的方法来分析经皮射频消融术与腹腔镜肝切除术治疗原发性小肝癌的近中期疗效，分析影响患者预后的相关因素，为临床制定科学的治疗方案提供依据。
1 资料与方法
1.1 临床资料
回顾性分析2012年1月—2014年12月期间在我院诊治的原发性小肝癌患者140例临床资料，其中80例行经皮射频消融术（消融组），60例行腹腔镜肝切除术（腔镜组），两组患者基线资料无统计学差异（均P＜0.05），具有可比性（表1）。纳入标准：⑴ 符合中国抗癌协会肝癌专业委员会制定的《原发性肝癌规范化病理诊断指南（2015版）》[4]中关于原发性小肝癌诊断的标准，均经术前穿刺活检或术后病理检查证实为原发性肝癌（其中肝细胞型79例，结节型62例，胆管细胞型19例）；⑵ 影像学诊断未发现血管侵犯及肝外转移；⑶ 肿瘤最大直径≤3 cm的不超过3个，或单个肿瘤最大直径≤5 cm；⑷ 术前术后未接受放化疗者；⑸ 均为首次治疗；⑹ 肝功能Child-Pugh分级为A级或B级[5]；⑺ 临床资料齐全并能够坚持随访。排除标准：⑴ 近期存在上消化道出血或顽固性腹水者；⑵ 存在严重的心肺肾功能障碍，无法耐受手术者；⑶ 伴有脑梗、冠心病等严重合并症者；⑷ 凝血功能障碍者；⑸ 术后随访时间不足或资料不全者。
表1 两组患者基线资料比较
Table1 Comparison of the baseline characteristics between the two groups of patients
资料 消融组（n=80） 腔镜组（n=60） t/χ2 P年龄（岁，
±s） 35.2±17.232.7±15.50.8870.376性别[n（%）]男45（56.25） 34（56.67） 0.0020.961女35（43.75） 26（43.33）肝功能分级[n（%）]A级 72（90.0） 55（91.7） 0.1130.737 B级 8（10.0） 5（8.3）肿瘤最大直径[cm，n（%）]＜324（30.0） 18（30.0） 0.0001.0003～556（70.0） 42（70.0）肿瘤数目[n（%）]单发 47（58.8） 41（68.3） 1.3490.246多发 33（41.2） 19（31.7）组织学分型[n（%）]肝细胞型 41（51.2） 28（46.7）结节型 29（36.3） 23（38.3） 0.2330.604胆管细胞型 10（12.5） 9（15.0）
1.2 治疗方法
治疗仪器超声设备采用日本 ALOKA-3500超声诊断仪，腹腔镜采用美国腹腔镜设备（AIM型）。消融组：麻醉成功后，在超声引导下确认穿刺部位并做好标记。消融范围要求超过肿瘤边缘1 cm左右，每针15 min左右，对＜1.5 cm采用一点一针消融，＞1.5 cm的采用多点多针消融。消融结束15 min后采用六氟化硫微泡行超声造影，并动态录像记录造影的全过程，实时观察射频消融区造影剂灌注情况，一旦发现残余灶，及时补充消融，最大限度消融完全。完成消融后将针尖加热至80 ℃拔针止血并冲洗腹腔，缝合腹腔切口 。腔镜组：术前操作同上，在脐下切开1 cm左右切口，插入气腹针建立气腹。经此口放入腹腔镜探头探查具体肿瘤的位置及相关情况，确定后，放入腹腔镜器械。用超声刀拨开肝脏周围韧带，充分游离肝脏。行血管、胆道结扎或肝门阻断后，局部切除肿瘤组织 。术后标本常规送病理活检，证实切缘无癌细胞残留。术后两组患者均给予常规 治疗。
1.3 评价指标及随访
1.3.1 评价指标 ⑴ 术前及术后3 d、1个月检测血清肝功能指标：丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TBIL）；⑵ 肿瘤标志物：甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（GPC3）；⑶ 记录术后并发症（肝区疼痛、肺部感染、出血、恶心呕吐、肝功能衰竭等）。
1.3.2 根治标准 ⑴ 术后2个月行超声、CT或MRI检查（至少2项），未发现肿瘤病灶；⑵ 若术前AFP升高，则术后2个月AFP水平恢复至正常。
1.3.3 复发标准 术后行超声、CT或MRI检查（至少2项），发现手术切缘或消融周边出现新发肿瘤，或原射频消融病灶增大，定义为局部复发；若肝内其他部位出现新发肿瘤，则定义为远处复发。
1.3.4 随访 观察两组患者根治、复发情况。每3个月随访1次 （若复发则入院治疗，出院后第1个月入院复查，而后每隔3个月复查1次），记录两组3年总生存率（OS）和无瘤生存率（PFS）。
1.4 统计学处理
以SPSS 22.0统计学软件进行数据统计分析，计量资料采用重复测量方差分析，数据以均数±标准差（±s）表示，计数资料用χ2检验；术后生存分析采用Kaplan-Meier法，并用Log-rank法比较组间差异；P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 两组血清肝功能指标及肿瘤标志物水平的比较
术前两组的肝功能指标AST、ALT、TBIL与肿瘤标志物AFP、CEA、GPC3水平比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。术后消融组肝功能指标先升后降，腔镜组则呈持续降低，术后3 d及1个月，消融组的AST、ALT均明显高于腔镜组（均P＜0.05）。两组术后AFP、CEA、GPC3水平均逐渐降低，且两组间无统计学差异（均P＞0.05）（表2）。
表2 两组患者术前术后血清肝功能指标及肿瘤标志物水平的比较（
±s）
Table2 Comparison of serum liver function parameters and tumor markers before and after Surgery in two group(
±s)
注：1）与术前比较，P＜0.05；2）与腔镜组比较，P＜0.05
Note:1) P＜0.05 vs. preoperative value; 2) P＜0.05 vs. laparoscopic group
指标 消融组（n=80） 腔镜组（n=60） F P ALT（U/L）术前 58.39±14.2359.27±13.290.3710.710术后3 d 63.25±25.411), 2) 47.74±20.461) 3.8770.000术后1个月 37.86±6.371), 2) 32.59±8.781) 4.1170.000 AST（U/L）术前 68.45±17.1267.93±16.420.1810.857术后3 d 75.34±12.361), 2) 52.49±11.341)11.2110.000术后1个月 39.19±5.791), 2) 35.31±7.711) 3.4020.000 TBIL（μmol/L）术前 18.65±5.7819.02±6.220.3630.717术后3 d 24.33±6.211) 22.43±2.781) 0.1160.908术后1个月 17.43±5.1718.09±4.910.7640.446 AFP（μg/L）术前 257.8±22.9255.3±27.80.5830.561术后3 d 102.5±23.81) 99.1±26.11) 0.8020.424术后1个月 68.8±15.71) 59.3±17.31) 3.3910.000 CEA（μg/L）术前 22.78±8.0323.54±7.120.5810.562术后3 d 20.12±5.8721.73±6.291.5570.122术后1个月 8.09±5.761) 7.21±7.131) 0.8070.421 GPC3（ng/mL）术前 240.7±108.2253.4±89.20.7390.461术后3 d 145.3±87.81) 139.1±95.31) 0.9770.330术后1个月 87.3±56.61) 69.2±53.81) 1.9120.057
2.2 两组术后并发症的比较
腔镜组的术后总并发症发生率明显高于消融组（20.00% vs. 3.75%），组间差异具有统计学意义（P=0.002）（表3）。
表3 两组术后并发症的比较[n（%）]
Table3 Comparison of postoperative complications between the two groups [n (%)]
组别 肺部感染 肝区疼痛 发热 出血 胸腔积液 总并发症消融组（n=80） 1（1.25） 2（2.50） 0（0.00） 0（0.00） 0（0.00） 3（3.75）腔镜组（n=60） 0（0.00） 0（0.00） 4（6.67） 4（6.67） 4（6.67） 12（20.00）χ2— — — — —9.464 P——0.002
2.3 两组根治、复发情况比较
术后2个月门诊复查，两组患者根治率、复发率比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）（表4）。
表4 两组根治和复发情况比较[n（%）]
Table4 The radical and recurrence rates of the two groups [n (%)]
组别 n 根治 复发消融组 8078（97.50） 27（33.75）腔镜组 6030（100.00） 19（31.67）χ2 1.5910.913 P 0.4520.548
2.4 两组术后生存情况
截止到2017年11月，140例患者中位随访时间为32.7（5～36）个月。采用Log-rank检验比较，两组患者1、2、3年OS比较，差异无统计学意义（χ2=0.069，P=0.793）；两组患者1、2、3年PFS比较，差异无统计学意义（χ2=0.329，P=0.566）（图1）。
图1 两组患者生存曲线 A：OS曲线；B：PFS曲线
Figure1 Survival curves of the two groups of patients A:OS curves; B:PFS curves
3 讨 论
原发性小肝癌是指直径≤5 cm的癌灶，多数在肝硬化的基础上发生，部分患者存在不同程度的门静脉高压或脾脏肿大。手术切除是治疗原发性肝癌的主要方式，随着腹腔镜外科技术的不断发展，腹腔镜肝切除术在临床上得到的广泛的认可[6-7]。但尽管外科手术是肝癌的首选方式，但由于部分患者合并肝硬化，无法耐受手术，近年来新型的射频消融术使得一些不能耐受外科手术切除的患者获得了根治的机会。经皮射频消融的原理是在CT或超声引导下，精准地找到病灶点，利用发射电磁波产生的热量对肿瘤细胞造成损伤，达到治愈肿瘤的目的。射频消融具有创伤小、疗效确切的优点， 适用于单个直径≤5 cm的癌灶或肿瘤结节≤3个，最大肿瘤直径≤3 cm，无血管、临近器官侵犯及远处转移的患者[8]。研究[9-10]表明，对于具有射频消融指征的原发性小肝癌患者采用射频消融治疗可获得与手术切除相同的根治性效果。由于业内关于两种术式的疗效及预后的对比报道较少，研究射频消融术与腹腔镜肝切除术对于小肝癌患者疗效及预后的影响已成为业内的热点问题。
肝功能指标在体内的水平可以反映肝脏受损情况，高于正常值表明肝脏受到损害[9]。术后3 d及1个月，消融组的AST、ALT均高于腔镜组；国内也有研究[11-12]表明，射频消融虽是微创手术，但对术后的肝功能有一定的损害。分析认为：射频消融不但消掉肿瘤细胞，附近的正常肝组织也会出现少量凝固坏死，造成肝功能短暂性受损。在术后1个月，ALT、AST又降低到一个相对正常的值，表明肿瘤组织被清除，坏死肝组织的吸收，肝功能逐渐恢复正常。相反，腹腔镜肝切除组患者术中针对性的切除癌灶，对周围组织影响较小，术后肝功能基本正常。因此本研究认为计划给予经皮射频消融术的患者术前应对肝功能进行全面评估，术后加强保肝治疗；而对于存在肝功能不全或者肝储备功能低下的患者尽量避免采用射频消融 术治疗。
AFP是目前较为认可的检测肝癌的指标，GPC3表达在肝癌患者肝脏组织或血液中，正常情况下不表达，CEA对肝癌有辅助检测价值[13]。研究[14]表明AFP联合GPC3、CEA可提高诊断小肝癌的精确度。本研究中在术后3 d及1个月检测血清中三者的指标发现，两种治疗均能使患者血清指标降低并趋于正常，组间比较无统计学意义；另外，从术后2个月的检查结果发现，两组患者复发率、根治率均无差异；说明两种治疗原发性小肝癌的方式均具有可靠疗效。但国内外临床实践报道[8,15-16]表明，对于肿瘤位于肝脏表明或邻近大血管的患者，更推荐使用腹腔镜肝切除术，这是由于射频消融在操作过程中一旦误伤大血管易造成大出血等难以预计的风险；且肿瘤位于肝脏表面时，射频消融在超声引导穿刺过程中容易损伤周围脏器，且易出现针道偏离，最终会出现消融不彻底情况。而对于肿瘤位于肝脏实质且离主要血管较远时，推荐使用射频消融术治疗，因为此时应用腹腔镜手术切除常常需要切开较多的肝脏组织，造成副损伤[17]。但对于小肝癌灶位于血管旁的患者，业内对于选取那种方式也存在一定争议，有学者[18]认为，只要准确控制针尖位置和消融范围，射频消融对于临近血管的肿瘤同样是安全的。
本研究中术后并发症方面，腔镜组的并发症发生率是消融组的5倍，表明射频消融术对患者术后并发症影响小，周勇旭等[19]综合其他学者的研究结果也发现射频消融术可以有效避免术中并发症（如出血、感染、周围脏器的损伤等）的发生。
随访结果看，两组患者1、2、3年OS和PFS比较无统计学差异；王冠秀等[20]通过观察两种方法治疗小肝癌后得出结论，两种术式的长远疗效并无差异。有研究[21-22]发现小肝癌处于B级或C级的患者其肝功能储备功能差，会使得生存期短，预后较差；相对单发，多发肿瘤是机体免疫力差、肿瘤细胞侵袭力强的表现，其预后亦较差。在消融组，多发肿瘤往往要多次进针分区消融，在进行治疗时第一次消融产生的气体会对主刀医师的视觉造成影响，从而导致再次布针不准确，这也是肿瘤数目影响预后的一个因素[23-24]。在腔镜组，多发肿瘤往往要切除过多的正常组织，使得机体免疫力等方面有所下降，影响预后。对于体积较大的肿瘤，由于射频有些部分的温度不能达到要求，易造成未坏死的肿瘤细胞残留，影响预后，射频消融术影响生存率的另一种可能性是肉眼不可见残余的肿瘤细胞，未被杀死复发而导致死亡。
虽然射频消融术在原发性小肝癌治疗中取得了不错的疗效，在一定程度上也可代替手术治疗，但其仍存在不完善的地方，首先缺乏统一的操作标准和治疗规范，且尚无大样本长期随访研究；另外，对于体积较大的癌灶和肝功能分级在C级（术前保肝可达到A级或B级）的患者由于射频消融术后可短暂出现肝功能一过性下降，在治疗上也存在一定的风险。
综上所述，两种手术方式对原发性小肝癌患者疗效及预后无明显差异，射频消融术后患者并发症较少，但对短期肝功能存在一定损害，临床应根据具体情况选择合适的术式。
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