男性乳腺癌的研究进展

男性乳腺癌（male breast cancer，MBC）是临床少见的恶性肿瘤，占所有乳腺癌的比例不足1%，在男性癌症中比例＜0.5%，但发病率呈缓慢升高趋势[1-2]。由于缺乏前瞻性研究和指南，目前临床上针对MBC的治疗方案主要参照女性乳腺癌（female breast cancer，FBC）标准，以及基于小规模的回顾性研究及病例报告[3]。然而，考虑到不同性别的激素环境差异对疗效的影响，来自FBC的治疗方案用于治疗MBC尚存较多争议。现就MBC发病的危险因素、组织病理特征与分子分型、预后因素、治疗的研究进展综述如下。

1 发病的危险因素

1.1 遗传因素

既往文献报道，约15%～20%的MBC患者有乳腺癌或者卵巢癌家族史，约10%有遗传性基因突变倾向，其中BRCA2是与MBC相关性最明确的突变基因，BRCA2基因突变男性终生罹患MBC的风险为1%～6%[4-5]（也有报道[6]为5%～10%），而正常男性人群中风险约为0.1%。Ottini等[7]研究表明，约12.2%（46/382）的MBC患者存在BRCA2基因突变，其中有乳腺癌或者卵巢癌家族史的MBC患者中BRCA2基因突变的比例约22.8%（31/136）；de Juan等[8]研究表明，有乳腺癌或者卵巢癌家族史的MBC患者中约15.1%（47/312）存在BRCA2基因突变。而BRCA1基因突变在MBC患者中较为少见[4,7-9]。NCCN指南[10]推荐有乳腺癌或者卵巢癌家族遗传史的男性检测BRCA2突变基因，并建议有BRCA2基因突变的男性自35岁起定期做乳腺体检。

此外，PALB2（partner and localizer of BRCA2）、细胞周期检查点激酶2（CHEK2）基因突变也是发生MBC的危险因素[4,11]。

1.2 激素水平

Klinefelter's综合征（Klinefelter's syndrome，KS）是一种罕见的性染色体遗传病（XXY），表现为睾丸发育不全，男性乳房发育，促性腺激素水平升高，体内雌性激素水平失调，而且罹患MBC的风险较常人增加达50倍，3.0%～7.5%的MBC患者合并有KS综合征[12]。此外，应用雌激素疗法、睾丸切除、隐睾、睾丸炎、肥胖及糖尿病等因素均可导致体内雌激素水平升高，进而增加罹患MBC的风险[13-14]。

1.3 其他因素

长期电离辐射、处于磁场环境、接触三氯乙烯等有机溶剂的职业暴露[15-17]也是罹患MBC的危险因素。

2 组织病理特征与分子分型

2.1 组织病理特征

MBC最常见的病理类型是浸润性导管癌，其他类型包括浸润性小叶癌，乳头状癌，黏液癌，髓样癌等。Vermeulen等[18]研究结果显示，1483例MBC患者中浸润性导管癌约占86.6%，浸润性小叶癌少见（1.4%），MBC组织学分级主要为Ⅱ级，所占比例约50.1%。国内多项单中心研究报道，浸润性导管癌在MBC中所占比例分别为93.1%（95/102）[19]，77.9%（53/68）[20]，77.1%（84/109）[21]，66.2%（51/77）[22]。

2.2 分子分型

当前，临床上将基因芯片技术和免疫组化相结合，根据雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）及Ki-67的表达水平将乳腺癌分子分型分为4类[23]。Kornegoor等[24]针对130例MBC组织进行免疫染色的研究表明，MBC分子分型中Luminal A型比例为75%，Luminal B型为21%，Basal-like型为3%，而未见HER-2过表达型。Nilsson等[25]对197例MBC组织的研究表明，Luminal A型占81%，Luminal B型占11%，Basallike型1%，同样无HER-2过表达型。Ottini[7]针对189例MBC患者标本的免疫染色结果分析表明，Luminal A型占67.7%，Luminal B型占26.5%，Basal-like型 3.7%，HER-2过表达型占2.1%。近来Piscuoglio等[26]的研究仍显示以 Luminal A型和Luminal B型占了大多数。国内单中心研究[21]报道，Luminal A型占53.2%，Luminal B型占16.5%，Basal-like型 7.3%，HER-2过表达型占1.8%。

以上结果提示，MBC的分子分型以 Luminal A型和Luminal B型为主，与FBC类似[27]。

3 预后因素

有关影响MBC预后因素的研究结论不尽相同。Wang等[22]通过多因素Cox风险回归分析原发肿瘤分期（T），区域淋巴结转移分期（N），远处转移分期（M）及TNM分期对77例MBC患者总生存期（overall survival，OS）的影响，结果显示发生远处转移（M1）是影响OS的独立危险因素。Masci等[28]通过多因素Cox风险回归分析肿瘤病理分级（Grade）、Ki67阳性比例、辅助化疗对97例MBC患者5年OS的影响，结果显示Grade III是影响OS的独立危险因素。Abreu等[29]研究表明，MBC原发肿瘤＞20 mm、确诊时发生远处转移和ER阴性是OS缩短的独立危险因素。Nilsson等[25]研究表明，原发肿瘤＞20 mm、腋窝淋巴结转移和ER阴性是MBC预后不良的独立危险因素。Humphries等[30]通过多因素Cox风险回归分析确诊时患者年龄、原发肿瘤大小、腋窝淋巴结转移、肿瘤病理学分级、雄激素受体（androgen receptor，AR）、叉头盒蛋白A1（forkhead box protein A1，FOXA1）对446例MBC患者生存期的影响，结果显示高龄（＞67岁）是MBC患者OS缩短的独立危险因素，而AR阴性是无病生存期（disease free survival，DFS）缩短的独立危险因素，而非OS缩短的独立危险因素。然而，Wenhui等[19] 对102例MBC的研究结果表明，AR阳性是OS和DFS缩短的独立危险因素。

4 治疗

4.1 手术治疗

早期MBC主要采用手术治疗，包括单纯乳房切除术、乳腺癌改良根治术和保乳手术等。当前手术治疗仍以乳房切除术为主，保乳手术占比不足20%，但保乳手术的应用越来越多[31-33]。Zaenger等[34]通过SEER数据库研究比较保乳手术和改良根治术治疗1777例早期MBC（T1/T2，N0，M0）的效果，结果表明，两种术式在5年癌症相关生存率上并无显著差异，但仍需要前瞻性研究进一步证实其结论。此外，Fogh等[35]研究表明，保乳手术在外观、功能保留和心理影响方面优于乳房切除术。

前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SLNB）对临床上腋窝淋巴结阴性的MBC同样有必要。多项研究认为，通过SLNB评估腋窝淋巴结状态，可以降低不必要的腋窝淋巴结清扫率，避免相关术后并发症[36-37]。

4.2 辅助治疗

包括放疗、化疗、内分泌治疗及靶向治疗的辅助治疗是乳腺癌综合治疗的重要组成部分。另外，有关新辅助治疗在MBC的前瞻性研究尚未见报道，仅有个别的病例报告和回顾性研究[38-39]。为缩小原发病灶达到阴性切缘，或者拟行保乳手术，或者腋窝淋巴结转移的患者为达降期的目的，以缩小手术范围而减少术后并发症的MBC患者，可以考虑新辅助治疗[40]。

4.2.1 放疗 MBC术后放疗指征包括保乳手术，改良根治术后腋窝淋巴结受累数目≥4个，合并有内乳，锁骨上及锁骨下淋巴结，肿瘤波及胸壁、皮肤，脉管侵犯，切缘阳性以及炎性乳癌等[40]。放疗不仅可以减少局部复发复发率，还可以提高患者总生存率。Abrams等[41]通过SEER数据库进行病例对照研究，在控制ER表达、原发肿瘤分期、腋窝淋巴结分期、种族、组织病理学分级及年龄等因素的影响后，比较是否接受乳癌改良根治术后放疗（PMRT）对630例MBC患者5年OS的影响，结果显示，接受PMRT的MBC的5年OS明显增加（83%vs.54%，P＜0.001）。

4.2.2 化疗对于腋窝淋巴结受累、肿瘤较大难以手术切除的MBC患者，新辅助化疗可能有助于提高手术机会，缩小手术范围。对于ER阴性及内分泌治疗耐药的进展期MBC患者，应用辅助化疗可以提高生存期，缓解症状[42]。此外，辅助化疗还可能使得有高复发风险的MBC患者获益[43]。与FBC类似，MBC常用的化疗方案有CMF（环磷酰胺+氨甲喋呤+5-氟尿嘧啶）、FAC（5-氟尿嘧啶+阿霉素+环磷酰胺）及蒽环类与紫杉类联用等[44]。

4.2.3 内分泌治疗多项研究 [25,31,45]表明，MBC患者ER阳性率＞90%，PR阳性率＞60%。Venigalla等[46]研究表明，接受内分泌治疗的MBC患者与没有接受内分泌治疗者相比具有明显的OS优势，说明辅助内分泌治疗能使MBC患者获益。Eggemann等[47]研究表明，在257例ER阳性的接受手术的TNM 1期到TNM 4期的浸润性导管癌患者中，术后应用他莫昔芬（tamoxifen，TAM）治疗的MBC患者总生存期优于应用芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors，AIs）者。该团队另一项匹配分析研究比较了TAM和AIs在FBC和MBC中疗效的差异，结果显示，TAM治疗在FBC和MBC两者的5年OS无明显差异，相反地，AIs治疗MBC的5年OS较FBC明显降低[48]。这可能与男性体内雌激素的来源有关，男性血循环的雌激素有80%来自外周雄激素的芳香化转化，还有20%直接由睾丸分泌；芳香化酶抑制剂可减少雄激素向雌激素转化，雌激素水平的降低可负反馈刺激下丘脑-垂体-性腺轴而导致睾丸分泌的睾酮和雌激素增加[49]。而鉴于MBC的AR阳性率较高，雄激素水平升高也可能导致预后不佳。此外，Wenhui等[19]报道，AR阴性的MBC患者比AR阳性者使用TAM后有更好的临床获益。因此，并不推荐AIs单独用于MBC的内分泌治疗，如有必要，建议与促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）联用，但两者联用后增加了不良反应而降低患者依从性，而且仍需更多研究证实其有效性。TAM是MBC内分泌治疗的一线治疗药物，但是更合理的治疗周期及治疗剂量仍需要高质量的临床研究确定。

4.2.4 靶向治疗由于HER-2在MBC中阳性率很低，而且目前HER-2过表达的MBC患者接受曲妥珠单抗治疗仅见于个案报道[50]，疗效有待进一步验证。

5 总结与展望

男性乳腺癌临床上较为少见，患者一般预后较差，需要引起足够的重视。当前，早期手术是MBC的基本治疗方法，保乳手术与乳房重建的需求越来越多，而且已逐渐向微创方向发展。内分泌治疗对激素受体阳性患者有着重要作用，AR在MBC中普遍表达，近来逐渐成为MBC研究的热点，有望成作为MBC治疗的重要靶点[51-52]。影响MBC预后的因素众多，而且MBC与FBC存在许多异同点，仍需要进一步大样本的高质量临床研究，以期更好地指导临床治疗方案的选择。

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