据最新的癌症统计数据显示，无论在美国还是中国，乳腺癌发病率在所有女性恶性肿瘤中排首位，在女性新发恶性肿瘤中所占比例高达30%[1-2]。而在美国，乳腺癌的病死率排名第二，在中国，乳腺癌病死率仅排名第五[1-2]。归于乳腺癌的治疗进入精准医学时代，根据不同的分子亚型等情况而制定个体化的治疗方案。而年轻乳腺癌特指发病年龄≤35岁的乳腺癌患者，具有分期偏晚、受体阳性比例低、预后相对较差等临床病理特点[3-5]，以及基因突变发生率高的遗传特征[6-7]。另外，年轻乳腺癌患者本应是社会发展与建设的中流砥柱，承担的家庭及社会责任重大，更加容易抑郁及焦虑等[8-9]。因此，为研究湖南年轻乳腺癌患者的临床病理学特点，本研究选取本院2002年1月—2018年4月收治的年轻乳腺癌患者与同期的老年乳腺癌患者临床病理资料进行分析对比，从而获得本省年轻乳腺癌患者的临床病理特性，为进一步的优化诊治提供依据，进而提高年轻乳腺癌患者的生活质量。
1 资料与方法
1.1 病例资料
回顾性分析中南大学湘雅医院乳腺科2002年1月—2018年4月收治的乳腺癌患者，选取籍贯为湖南省内的乳腺癌患者，分布于湖南省各州市，其中≤35岁的年轻女性乳腺癌患者518例，年龄分布为18～35岁。另同期收治的≥65岁的老年乳腺癌患者435例作为对照，年龄分布为65～88岁。所有患者均曾行乳腺癌手术，术后病理确诊为原发性乳腺癌，有完整的临床及病理学资料，包括年龄、身高、体质量、婚育史、是否有肿瘤家族史、肿块大小、淋巴结状态、治疗方法以及术后病理免疫组化结果等。
1.2 方法
参照2017年美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8版肿瘤分期，根据患者术后的病检结果，淋巴结状态分为：N0，无淋巴结转移；N 1，1～3枚腋窝淋巴结转移；N2，4～9枚腋窝淋巴结转移，或是有内乳淋巴结转移但无腋窝淋巴结转移；N3，10枚及其以上腋窝淋巴结转移或是腋窝淋巴结转移合并内乳淋巴结转移或是有同侧锁骨下或同侧锁骨上淋巴结转移。另外结合肿块大小，是否有远处转移，分为0期，I期，II期，III期，IV期。病理类型以及雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、Ki-67及人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）状态的评判标准参考笔者之前所发表文章[10]。另外参考中国抗癌协会乳腺癌诊治规范与指南（2017 版）分子分型的划分标准[11]，依据术后病理免疫组化的结果，ER、PR、Ki-67及HER-2状态，分为：luminal A型（ER阳性，PR阳性≥20%，HER-2阴性以及Ki-67＜20%），luminal B型（ER阳性、HER-2阴性、PR阳性＜20%或Ki-67＞20%，或者ER/PR阳性、HER-2阳性以及任何状态的Ki-67），HER-2阳性型（HER-2阳性，ER阴性，PR阴性），三阴型（HER-2阴性，ER阴性，PR阴性）。13例患者因HER-22+未行FISH检测，因此分子分型不确定。
1.3 统计学处理
采用SPSS 24.0统计学软件进行统计学分析。年轻乳腺癌与老年乳腺癌的临床病理学资料对比，以及不同人群的分子分型对比均采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 临床病理学特征
518例年轻乳腺癌患者的最小年龄18岁，31～35岁年龄段比例最高，占69.5%。正常体质量指数（body mass index，BMI）（18.5～＜25 kg/m2）比例最高，占74.5%，有18.2%的患者仍未生育。3.3%的患者有乳腺癌家族史，其他肿瘤家族史有4.8%。大部分患者曾行新辅助化疗，占63.7%，手术方式以改良根治术为主（77.0%），保乳手术率不足10%。II期乳腺癌居多，占57.0%，仍有1.35%的IV期乳腺癌患者。超过一半的患者（53.7%）无淋巴结转移，大部分患者为非特殊类型浸润性导管癌（80.5%）。luminal型患者所占比例高，luminal A型占37.6%，luminal B型占29.2%，HER-2阳性型占10.0%，三阴型有20.7%（表1）。
2.2 年轻乳腺癌与老年乳腺癌的临床病理学资料对比
同期收治的518例年轻乳腺癌患者与435例老年乳腺癌患者相比，年轻乳腺癌高BMI患者（≥25 kg/m2）（17.2%）明显低于老年乳腺癌患者（33.1%），正常BMI（18.5～＜25 kg/m2）患者所占比例明显高于老年乳腺癌患者（74.5% vs.60.9%，P=0.000）。两者的TNM分期以及淋巴结状态差异均有统计学意义（均P＜0.05），老年乳腺癌患者I期及II期所占比例高于年轻乳腺癌患者（77.0% vs.69.6%），而年轻乳腺癌患者III期及IV期所占比例高于老年乳腺癌患者（25.5% vs.20.5%）；老年乳腺癌患者无淋巴结转移的比例明显高于年轻乳腺癌患者（66.2% vs.53.7%），年轻乳腺癌患者N1、N2、N3所占的比例均高于老年乳腺癌患者。年轻乳腺癌患者保乳手术率（9.3% vs.3.2%）及含重建手术的比例（7.5% vs.1.8%）均高于老年乳腺癌患者（P=0.000）。两组的病理类型差异无统计学意义（P=0.063），均以非特殊类型浸润性导管癌为主。在分子分型中，虽然，老年乳腺癌患者的luminal A型所占比例（44.0%）略高于年轻乳腺癌患者（38.6%），但差异未达统计学意义（P=0.148）（表2）。
表1 518例年轻乳腺癌患者的临床病理学资料[n（%）]
Table1 Clinicopathological data of the 518 young patients with breast cancer [n (%)]
注：1）包括经典根治术、姑息性手术以及I期成形术；2）包括单纯癌、髓样癌、小管癌及其黏液癌等特殊类型乳腺癌
Note:1) Including the classical radical mastectomy,palliative surgery and stage I mammoplasty; 2) Including the special types of breast cancer such as the carcinoma simplex,medullary carcinoma,tubular carcinoma and mucinous carcinoma
资料 数值年龄（岁）≤25 26（5.0）＞25～30 132（25.5）＞30 360（69.5）BMI（kg/m2）＜18.5 43（8.3）18.5～＜25 386（74.5）≥25 89（17.2）婚育史未育 94（18.2）已育 424（81.8）家族史无476（91.9）乳腺癌家族史 17（3.3）其他肿瘤家族史 25（4.8）新辅助化疗未行 188（36.3）已行 330（63.7）手术方式改良根治术 399（77.0）保乳根治术 48（9.3）单纯切除术+前哨淋巴结活检术 32（6.2）其他1） 39（7.5）分子分型luminal A型 195（37.6）luminal B型 151（29.2）HER-2阳性型 52（10.0）三阴型 107（20.7）不详 13（2.5）病理类型非特殊类型浸润性导管癌 417（80.5）Paget's 病，导管内癌及伴微浸润 65（12.5）非特殊类型浸润性小叶癌 5（1.0）其他2） 31（6.0）TNM 分期0期 25（4.8）I期 66（12.7）II期 295（57.0）III期 125（24.1）IV期 7（1.4）淋巴结状态N0 278（53.7）N1 137（26.4）N2 86（16.6）N3 17（3.3）
表2 年轻乳腺癌与老年乳腺癌各项临床病理学资料的对比[n（%）]
Table2 Comparison of clinicopathologic data between young women and elderly women with breast cancer [n (%)]
注：1）包括经典根治术、姑息性手术以及I期成形术；2）其他病理类型包括：单纯癌、髓样癌、小管癌及其黏液癌等特殊类型乳腺癌；3）分子分型不详的未纳入分析
Note:1) Including the classical radical mastectomy,palliative surgery and stage I mammoplasty; 2) Including the special types of breast cancer such as the carcinoma simplex,medullary carcinoma,tubular carcinoma and mucinous carcinoma; 3) Cases with unclear molecular subtypes not included
项目年轻组（n=518）老年组（n=435） χ2 P BMI（kg/m2）＜18.5 43（8.3） 26（6.0）18.5～＜25 386（74.5） 265（60.9） 32.680 0.000≥25 89（17.2） 144（33.1）淋巴结状态N0 278（53.7） 288（66.2）15.654 0.001 N1 137（26.4） 87（20.0）N2 86（16.6） 49（11.3）N3 17（3.3） 11（2.5）TNM 分期0期 25（4.8） 11（2.5）9.634 0.047 I期 66（12.7） 74（17.0）II期 295（56.9） 261（60.0）III期 125（24.1） 86（19.8）IV期 7（1.4） 3（0.7）手术方式改良根治术 399（77.0） 370（85.1）34.834 0.000保乳根治术 48（9.3） 14（3.2）单纯切除术+前哨淋巴结活检术 32（6.2） 43（9.9）其他1） 39（7.5） 8（1.8）病理类型非特殊类型浸润性导管癌417（80.5） 352（80.9）7.308 0.063 Paget's 病，导管内癌及伴微浸润 65（12.5） 38（8.7）非特殊类型浸润性小叶癌 5（1.0） 10（2.3）其他2） 31（6.0） 35（8.1）分子分型3）luminal A型 195（38.6） 187（44.0）5.342 0.148 luminal B型 151（29.9） 111（26.1）HER-2阳性型 52（10.3） 31（7.3）三阴型 107（21.2） 96（22.6）家族史无476（91.9） 394（90.6）4.880 0.087乳腺癌家族史 17（3.3） 8（1.8）其他肿瘤家族史 25（4.8） 33（7.6）
2.3 不同研究人群分子分型的对比
本研究中年轻乳腺癌患者的分子分型分布与笔者之前两项研究[10,12]分析的湖南整体人群的分子分型分布差异均有统计学意义（均P=0.000），本研究luminal B型及HER-2阳性型的比例高于后者整体人群，而本研究luminal A型的比例明显低于后者整体人群。另外，年轻乳腺癌中，本研究年轻乳腺癌的分子分型分布与国内广东人群以及国外美国人群的分子分型分布相似，差异均无统计学意义（P=0.678、P=0.257）（表3）。
表3 本研究人群分子分型与不同研究人群分子分型比较[n（%）]
Table3 Comparison of molecular subtypes of this study population with other different research populations [n (%)]
人群 luminal A型 luminal B型 HER-2阳性型 三阴型 总例数（n） χ2 P湖南年轻乳腺癌（本研究） 195（38.6） 151（29.9） 52（10.3） 107（21.2） 505 — —湖南整体人群乳腺癌（研究1）[10] 1 384（59.6） 299（12.9） 129（5.6） 512（22.0） 2 324 123.01 0.000湖南整体人群乳腺癌（研究2）[12] 1 127（57.8） 227（11.6） 119（6.1） 477（24.5） 1 950 126.20 0.000广东年轻乳腺癌[13] 52（37.1） 43（30.7） 19（13.6） 26（18.6） 140 1.518 0.678美国年轻乳腺癌[14] 131（32.8） 140（35.1） 44（11.0） 84（21.1） 399 4.043 0.257
3 讨 论
据癌症统计数据显示，无论在美国还是中国，乳腺癌发病率在所有女性恶性肿瘤中排首位，在女性新发恶性肿瘤中所占比例高达30%[1-2]。在中国年轻乳腺癌特指发病年龄≤35岁的乳腺癌患者，而在欧美国家将≤40岁的乳腺癌患者定义为年轻乳腺癌患者，国内学者探讨不同年龄范围界定下的年轻乳腺癌患者的临床病理特征及预后分析发现，＞35岁且≤40岁的乳腺癌患者与≤35岁的乳腺癌患者具有相似的临床病理特征及预后[15]。年轻乳腺癌具有分期偏晚、受体阳性比例低、预后相对较差等临床病理特点[3-5,16]。本研究中，与同期老年乳腺癌患者相比，年轻乳腺癌患者I、II期所占比例低，III、IV期所占比例高（P=0.047）。在淋巴结状态中，年轻乳腺癌患者N1、N2、N3所占的比例均高于老年乳腺癌患者，N0的患者明显低于老年乳腺癌患者（P=0.001）。此结果与国内崔芳等学者的研究结果相似[17]。本研究发现年轻乳腺癌患者的分子分型分布与老年乳腺癌患者相似，虽然老年乳腺癌患者的luminal A型所占比例（44.0%）略高于年轻乳腺癌患者（38.6%），但未达统计学差异（P=0.148）。而国内有学者研究发现，年轻乳腺癌患者以luminal B型为主，而非年轻乳腺癌患者以luminal A型为主 [18-19]。同时将本研究同广东一项关于年轻乳腺癌人群以及美国一项关于年轻乳腺癌人群的分子分型分布进行对比分析，结果发现分子分型分布一致，其差异无统计学意义。而将之前笔者关于湖南整体人群的两项研究的分子分型分布与本研究行对比分析，发现年轻乳腺癌患者luminal B型及HER-2阳性型的比例明显高于之前的整体人群，而luminal A型的比例明显低于整体人群（均P=0.000）。推测可能与早期研究部分患者HER-2（++）未行FISH检测，无法明确HER-2状态，因此HER-2阳性比例低，另外，早期luminal A型的划分标准未规定PR阳性的百分比，而最新分子分型的划分标准要求PR阳性＞20%，因此之前研究的部分luminal A型患者按最新标准应该为luminal B型，所以之前研究的luminal A型患者所占比例高。
有学者[7]研究发现，年轻乳腺癌患者携带乳腺癌易感基因1/2（breast cancer susceptibility gene 1/2，BRCA1/2）突变的比例高。本研究未对年轻乳腺癌患者行基因检测，但是本研究发现有乳腺癌家族史的患者有3.3%，高于老年乳腺癌患者的1.8%，但差异未达到统计学意义（P=0.087）。由于部分随访资料的缺失，本研究没有对年轻乳腺癌患者进行预后分析，而有研究表明相对于中老年乳腺癌，年轻乳腺癌患者预后效果更差，预后差可能与淋巴结转移以及肿瘤组织的固有特征有关，如基底样亚型、GATA3突变（突变率高）和肿瘤DNA甲基化年龄[3-6,20]。而腋窝淋巴结阴性的年轻乳腺癌患者的远期预后尚好，肿瘤大小和腋窝淋巴结解剖个数分别是疾病复发和生存的影响因素[21]。
年轻乳腺癌外科治疗的手术方式多样化，因患者的年纪轻，乳房缺失对患者的心理影响较大，因此如果符合手术指征，保乳手术及重建手术应该所占比例较高。对于携带BRCA1/2突变的患者，行保乳手术是否增加局部复发的风险存在争议，但有研究发现携带BRCA1/2突变的年轻乳腺癌患者与非携带者相比，并不影响总体的预后[7]。本研究发现，年轻乳腺癌患者保乳手术率（9.3%）及包含I期重建手术的其他手术方式比例（7.5%）明显高于老年乳腺患者（3.2%及1.8%）（P=0.000）。年轻乳腺癌患者所承担的社会角色要求对外观美更加的重视，再加上乳房缺失以及化疗与内分泌治疗可能造成的闭经给患者带来巨大的身体上及精神上的创伤，从而可能造成患者更加容易抑郁及焦虑等，进而可能影响患者治疗依从性，最终可能影响患者的治疗效果，影响预后。但是一项对中国女性乳腺癌患者乳房重建医院的多中心调查发现乳腺癌患者普遍对乳房重建认知不足，但年轻、经济条件好且重建态度积极的患者重建意愿强烈，临床上应加强沟通，提高患者与家属的认知水平，可以提高乳房重建率[22]。因此，对于年轻乳腺癌患者，一方面要尽可能的降低患者身体上的残缺，应在条件允许的情况下，尽可能的提高保乳手术率以及重建手术率，也需要提高患者的就诊意识，尽早发现肿瘤，进而间接的提高了保乳手术率以及重建手术率。另一方面，需要早期的对患者进行综合性心理护理干预以及个性化的心理干预，例如：健康宣教（包括对患者家属的宣传教育）、加强心理行为干预、加强生活行为干预、加强社会支持干预，从而可以使患者的抑郁情绪和生活质量均得到改善，进而提高治疗依从性，最终提高了患者的生存质量[8-9,23-25]。
另外，在BMI方面，年轻乳腺癌正常BMI患者所占比例明显高于老年乳腺癌患者（74.5% vs.60.9%），而高BMI患者明显低于老年乳腺癌患者（17.2% vs.33.1%），说明年轻乳腺癌患者肥胖者较少。在病理类型上年轻乳腺癌患者以非特殊类型浸润性导管癌为主，和老年乳腺癌患者相似，总体差异不明显，导管内癌等早期乳腺癌类型所占比例略高于老年乳腺癌患者（12.5% vs.8.7%），可能与部分年轻患者对于早期筛查比较重视有关。另外有研究[26]表明乳腺密度与年龄呈负相关，年轻乳腺癌患者的乳腺密度高，钼靶检查对高乳腺密度患者的病灶可能显示不清，因此对于年轻患者进行乳腺癌筛查建议常规行乳腺超声检查，必要时结合乳腺磁共振检查，更能早期发现乳腺癌。
本研究中有高达18.2%的年轻乳腺癌患者未生育，而化疗、放疗及内分泌治疗均可能带来卵巢功能损伤，最终导致部分患者不孕[27]。另外患者的生育意愿、依恋焦虑、化疗疗程和宗教信仰可影响年轻乳腺癌患者的生育忧虑水平[28]，但现有的循证医学证据显示，患乳腺癌后可以妊娠，且妊娠对预后无不利影响[29]。因此，对于年轻乳腺癌患者，尤其是有生育需求的患者，一方面需要尽可能减少使用对卵巢损伤比较大的药物，另外放疗期间注重卵巢的保护。化疗期间推荐使用卵巢功能抑制（OFS）即促性腺激素释放激素类似物保护卵巢功能，但国际指南认为这是不够的，因为并不是100%有效。另外临床医生应邀请妇科、生殖医生告知患者其他生育保护技术，例如化疗前冷冻卵子或胚胎，冷冻卵巢组织[30]。湖南乳腺癌患者生育力保存专家协作组已经讨论形成跨学科实施体外生育力保存的具体流程，包括患者初筛、形成初步生育力保存意见、生育力保存方案确认以及生育力保存方案的实施[27]。因此，对于有生育需求的年轻乳腺癌患者，一旦确诊乳腺癌，应尽早跨学科讨论进入流程，为患者的生育力保护提供解决方案[27,30]。
综上所述，与老年乳腺癌患者相比，年轻乳腺癌患者III、IV期所占比例高，淋巴结转移比例高，正常BMI比例高，保乳手术率及包含I期重建手术的比例高。两者之间的分子分型分布差别不大。部分年轻乳腺癌患者未生育，需尽早跨学科讨论进入流程，为患者的生育力保护提供解决方案。另外，因年轻乳腺癌患者更加容易抑郁及焦虑等，需要早期的对患者进行综合性心理护理干预以及个性化的心理干预。
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