胆管癌起源于胆管上皮细胞，是严重危害人类健康的主要恶性肿瘤之一[1]。胆管癌起病隐匿，由于缺乏早期特异性及检查费用昂贵，因此胆管癌的早期诊断仍然是一大难题[2]。在全球范围内，胆管癌的发病率及病死率均呈上升趋势[3]。胆管癌的治疗以手术切除为首选方法，但手术切除率低，复发率高，术后生存率低[4-6]，预后差。血清糖类抗原CA19-9（界点＞129 U/mL）在本病诊断中有一些价值，但仍缺乏明确的血清肿瘤标志物[7]。已有研究表明，膜联蛋白A1（annexin A1）[8]、肝细胞生长因子（HGF）与其受体（C-Met）蛋白[9]、有丝分裂调控酶polo样激酶1（PLK1）和aurora A[10]、X连锁凋亡抑制蛋白（XIAP）[11]在胆管癌患者血清中高表达。随着血清肿瘤标志物研究的深入，相关种类逐渐被发现，敏感性、特异性的提升，在胆管癌诊治过程中，血清肿瘤标志物将会成为起决定性作用的成分之一[12]。血清肿瘤型M2丙酮酸激酶（tumor M2 pyruvate kinase，TuM2-PK）在胆汁中有较高灵敏度和特异度，可能会成为胆管癌新的肿瘤标志物，帮助诊断及判断预后[13]。近年来TuM2-PK在胃癌[14-16]、胰腺癌[17]、肺癌[18-19]及结直肠癌[20-21]恶性肿瘤标志物中的研究越来越多，已有研究发现TuM2-PK在胆管癌组织中高表达[22]，本研究旨在探讨血清TuM2-PK在胆管癌诊断中的价值，为其临床应用提供依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2012年9月—2017年10月在中国人民解放军第二五一医院普通外科收治的54例胆管癌患者，其中，男31例，女23例；年龄38～82岁，中位年龄62岁，年龄＞60岁者29例，年龄≤60岁者25例；经病理医师证实均为胆管腺癌，其中肿瘤≤2 cm者25例，肿瘤＞2 cm者29例；上段胆管癌24例，中下段胆管癌30例；有神经侵犯者22例，无神经侵犯者32例；低分化腺癌34例，高中分化腺癌20例；有淋巴结转移者25例，无淋巴结转移者29例；I～II期38例，III～IV期16例。54例患者均行手术治疗，术前均未行放疗、化疗或免疫治疗等辅助治疗，其中根治性手术43例（肝门部胆管癌根治19例，根治性胰十二指肠切除术24例），姑息性手术11例（胆肠吻合6例，胆管T管引流术5例）。随机抽选同期住院胆管结石患者32例，男18例，女14例；年龄38～72岁。随机抽选同期行健康体检者25例为对照组，男15例，女10例；年龄36～75岁，均无肿瘤家族史。3组性别及年龄比例比较差异无统计学意义（均P＞0.05）。
1.2 标本采集
因胆管癌术后平均住院时间为12 d，胆管结石术后平均住院时间为5 d，胆管癌组分别于术前及术后10 d清晨空腹静脉抽血约5 mL，胆管结石组分别于术前及术后3 d清晨空腹静脉抽血约5 mL，对照组抽取清晨空腹静脉血约5 mL，将静脉血置于抗凝管内，摇匀后经离心机3 500 r/min离心15 min后分离出血清，标记后存储于-80 ℃冰箱备用。
1.3 试剂与仪器
TuM2-PK采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测，人M2-PK ELISA试剂盒购自武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司，仪器为DNM-9602酶标分析仪（北京朗普新技术有限公司），严格按试剂说明书进行操作，以TuM2-PK＞15 U/mL判断为阳性结果[23-25]。CA19-9采用化学发光法检测，仪器为美国贝克曼公司的XDI800，以CA19-9＞37 U/mL判断为阳性结果。
1.4 统计学处理
采用SPSS 17.0软件进行统计分析，计量资料用均数±标准差（
±s）表示，计数资料以例和百分率表示，组间计量资料比较采用t检验，组间计数资料的比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 不同患者血清TuM2-PK水平比较分析
胆管癌患者血清TuM2-PK明显高于胆管结石患者和健康对照者，差异有统计学意义（均P＜0.05）；胆管结石患者与健康对照者间TuM2-PK水平差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。
表1 各组血清TuM2-PK水平比较（
±s）
Table 1 Comparison of the serum TuM2-PK levels among groups (
±s)
注：1)与胆管癌组比较，P＜0.05
Note: 1) P＜0.05 vs.cholangiocarcinoma group
images/BZ_102_1286_2151_2266_2200.pngimages/BZ_102_1286_2249_2266_2299.png胆管癌组 54 20.38±5.71健康对照组 25 12.88±4.211)
2.2 不同临床病理参数与胆管癌患者血清TuM2-PK阳性率的关系
胆管癌患者血清TuM2-PK阳性率与肿瘤的分化程度、淋巴结转移和TNM分期密切有关（均P＜0.05），而与性别、年龄、肿瘤大小、肿瘤位置及有无神经侵犯无关（均P＞0.05）（表2）。
表2 不同临床病理参数与胆管癌患者血清TuM2-PK阳性率的关系[n（%）]
Table 2 The relations of different clinicopathologic parameters with the positive rate of serum TuM2-PK in of cholangiocarcinoma patients [n (%)]
images/BZ_103_211_821_1191_1857.png临床病理参数 n 阳性 阴性 χ2 P性别男31 22（70.97） 9（29.03） 1.208 0.272女23 13（56.52） 10（43.48）
2.3 胆管癌患者血清TuM2-PK与CA19-9表达水平真实性与预测值分析
ROC曲线分析结果显示，血清TuM2-PK的曲线下面积值（AUC）为0.781（＞0.5），且对于诊断胆管癌具有显著的意义（P=0.037）（图1）。血清TuM2-PK诊断胆管癌的灵敏度为84.81%（35/54）、特异度为80.00%（20/25）、阳性预测值为87.50%（35/40）；血清CA19-9诊断胆管癌的灵敏度为79.63%（43/54）、特异度为84.00%（21/25）、阳性预测值为91.49%（43/47），血清TuM2-PK与CA19-9联合检测（两者任有一项为阳性计为阳性，同时为阴性计为阴性）灵敏度为96.91%、特异度为67.93%（表3-4）。与CA19-9检测相比，TuM2-PK检测胆管癌结果的灵敏度较高，特异度较低，差异有统计学意义（P＜0.05）；与CA19-9单独检测相比，TuM2-PK+CA19-9的检测结果敏感度增高，但特异度降低。
图1 血清TuM2-PK诊断胆管癌的ROC曲线 A：原始ROC曲线；B：调节后的ROC曲线
Figure 1 ROC curve of serum TuM2-PK for diagnosis of cholangiocarcinoma A: Original ROC curve; B: Optimal ROC curve
表3 胆管癌患者血清TuM2-PK与CA19-9诊断效能比较
Table 3 Comparison of diagnostic efficiencies of serum TuM2-PK and CA19-9
images/BZ_103_211_2955_1194_3054.pngimages/BZ_103_211_3103_1194_3153.png胆管癌组 54 35 19 43 9合计 79 40 39 47 30
表4 血清TuM2-PK与CA19-9单独及联合检测结果比较
Table 4 Comparison of results of lone and combined examination of serum TuM2-PK and CA19-9
images/BZ_103_1286_2955_2266_3005.pngimages/BZ_103_1286_3054_2266_3103.pngT uM2-PK 84.81 80.00 TuM2-PK+CA19-9 96.91 67.93
2.4 胆管癌组及胆管良性病变组手术前后血清TuM2-PK水平变化
胆管癌组患者术前血清TuM2-P K水平为（20.38±5.71）U/mL，术后为（14.19±4.53）U/mL，差异有统计学意义（P＜0.05）；胆管结石组患者术前血清TuM2-PK水平为（15.63±3.86）U/mL，术后为（14.45±3.23）U/mL，差异无统计学意义（P＞0.05）。
2.5 根治性手术与姑息性手术者手术前后血清TuM2-PK水平变化
胆管癌患者中，根治性手术组患者术后血清TuM2-PK含量低于术前[（20.03±6.31）U/mL vs.（13.24±3.81）U/mL，P＜0.05]；姑息性手术组患者手术前后血清TuM2-PK含量的差异无统计学意义[（20.09±5.63）U/mL vs.（20.09±5.63）U/mL，P＞0.05]。
3 讨 论
M2-PK是丙酮酸激酶的一种同工酶,在肿瘤组织中以与磷酸化丙酮酸低亲和力的二聚体形式优先表达,故又称为肿瘤型M2-PK[21]。研究报道M2-PK能够促进恶性肿瘤细胞的侵袭和转移，包括肝癌[26]、胃癌[27]、胰腺癌[28]、结直肠癌[29]等消化系肿瘤，并且指出M2-PK可作为预测癌症患者不良预后的独立因素。柴浩等[22]发现M2-PK在胆管癌组织中的表达明显高于癌旁组织,提示其在胆管癌的发生发展中发挥重要作用。
本研究发现，TuM2-PK在胆管癌患者血清水平明显高于胆管结石患者与健康对照者，胆管结石患者血清TuM2-PK水平虽然高于健康对照者，但差异无统计学意义（P＞0.05），这说明确定好TuM2-PK的医学决定水平可用于区别胆管的恶性病变、良性病变及健康组织，这与Li等[30]报道的在胆管癌患者血清中TuM2-PK水平明显高于正常者及良性疾病患者的结果一致。
胆管癌患者TuM2-PK水平的表达与癌细胞的分化程度、肿瘤是否有淋巴结转移及临床病理TNM分期密切有关，而与患者性别、年龄、肿瘤大小、肿瘤位置及有无神经侵犯无关。癌细胞分化程度越低，血清中TuM2-PK阳性率水平就越高，有淋巴转移的患者比未发生淋巴转移的患者血清中TuM2-PK阳性率水平高。在临床病理TNM分期中，III～IV期患者血清中TuM2-PK阳性率水平显著高于I～II期患者。这些结果都明确表明了胆管癌患者血清TuM2-PK水平变化随着癌细胞生物状态的改变而改变，一定程度上反映了肿瘤的发生、发展。
本研究发现，血清TuM2-PK诊断胆管癌的灵敏度高于CA19-9，但特异度低于CA19-9，这表明TuM2-PK相对于CA19-9在临床诊断胆管癌方面具有更高的检出率。目前肿瘤标志物的联合检测是研究的一大热点，在肿瘤预防、诊断和预后中肿瘤标志物将会占有很重要的地位[31]。有研究表明，对于胃癌患者[14,16,32]，肺癌患者[18-19]，结肠癌患者[33]通过TuM2-PK与其它肿瘤标志物联合检测，能够进一步提高诊断的灵敏度与特异度。本研究亦发现，通过血清TuM2-PK与CA19-9联合检测，灵敏度为96.91%、特异度为67.93%，灵敏度均明显高于单纯TuM2-PK或CA19-9检查，但特异度降低，可能在提高误诊率，降低漏诊率的同时，会增加患者的医疗成本。
本研究中的5 4例胆管癌患者手术后血清TuM2-PK水平明显低于手术前，其中肿瘤切除的患者术后血清TuM2-PK明显降低，但肿瘤未切除的姑息性手术患者手术前后血清TuM2-PK的差别不明显，考虑由于肿瘤仍存在，导致血清TuM2-PK水平无明显改变。由此笔者推测血清TuM2-PK可作为胆管癌术前诊断、术后效果及肿瘤转移复发的评价指标。
目前，手术切除仍是治疗胆管癌的首要方法，化疗药物敏感性差，且临床药物治疗过程中易出现抗药性[34]，如何从分子水平上对胆管癌的发生、发展情况进行分析，并采取有效的基因靶向治疗则是肿瘤化疗的新方向[35]。在胃癌的研究中发现，缺氧诱导因子（HIF-1α、HIF-2α）均可调控TuM2-PK的表达[36]，二烯丙基二硫可能通过靶向TuM2-PK抑制胃癌细胞能量代谢[37]，let-7a是通过调控PKM2的表达水平从而抑制胃癌细胞生长[38]，笔者认为TuM2-PK作为肿瘤治疗的新靶点，为抗肿瘤的药物研发、肿瘤的预后提供了新策略。
本次研究选取样本较小，对照组选取随机，可能不能反映真实情况，但是目前国内外对TuM2-PK在胆管癌血清中的表达报道较少，本次研究获取了一定的试验数据，如能加大样本量，进行多中心前瞻性大规模的病例对照研究，取得更为精确和可信的数据值，将有助于提高TuM2-PK的临床应用价值。
胆管癌患者血清TuM2-PK水平可在一定程度上代表癌细胞的生物学状态，反映了胆管癌的发生、发展。血清TuM2-PK检测能够作为临床早期诊断胆管癌，判断临床分析，评估治疗预后的重要指标，与CA19-9联合检测能够进一步提高胆管癌的临床检出率。
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