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酒精性急性胰腺炎的动物模型研究进展

  • 李美娜 1
  • 李生财 2 ✉
  • 常调芳 1
  • 胡宗轩 1
  • 张旭彤
1. 甘肃中医药大学 中医临床学院，甘肃 兰州730000； 甘肃省中医院 2. 脾胃病科 3. 甘肃省中医院 脑病三科，甘肃 兰州730050

中图分类号： R657.5

最近更新：2023-03-30

DOI：10.7659/j.issn.1005-6947.2023.03.015

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摘要

酒精性急性胰腺炎（AAP）是目前仅次于胆源性急性胰腺炎（ABP）最严重的急性胰腺炎（AP）类型，其病情更重、病死率更高，多器官损害更明显。有研究表明，酒精使发生重症急性胰腺炎（SAP）的危险度增加，AAP较ABP易发展成SAP。近年来AAP相关研究正成为热点，获得理想动物模型有助于深入研究AAP的发病机制，而目前针对AAP研究构建有效的动物模型方法却十分欠缺。故笔者就国内外AAP动物模型研究方法进行综述，以期为AAP研究提供新思路。

China Journal of General Surgery, 2023, 32(3):448-453.

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是常见的消化系统疾病之一，由多种因素引发胰腺腺泡细胞内酶原异常激活后而胰腺组织的自身消化[

1-2]。研究表明，AP病因复杂多样，其中酗酒是仅次于胆石症的AP的病因[3-5]，过度饮酒者患胰腺疾病的风险增加了40%[6]。酒精性胰腺炎具有易复发、易进展为慢性胰腺炎、易出现并发症且病死率高的特点[7-8]。酒精性急性胰腺炎（alcoholic acute pancreatitis，AAP）的病情更重，发生重症胰腺炎的危险度增加[9]，其多器官损害更明显。而且AAP较胆源性急性胰腺炎（acute biliary pancreatitis，ABP）易发展成重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）[10]。近年来AAP相关研究正成为热点，获得理想动物模型有助于深入研究AAP的发病机制，而目前针对AAP动物模型的研究却十分欠缺。本文就国内外AAP动物模型构建方法予以综述，并提供了AAP动物模型构建的新思路，为AAP的研究提供参考。目前用于构建AAP动物模型的方法包括：酒精注射联合棕榈油酸（palmitoleic acid，POA）、酒精灌注联合促分泌刺激、酒精灌注联合LPS（lipopolysaccharide，LPS）、低磷饮食联合酒精灌注等。

1 酒精注射联合POA造模

有研究[

11]通过腹腔注射乙醇和POA诱导AAP，其机制可能是由于POA和乙醇在胰腺中结合生成脂肪酸乙酯（fatty acid ethyl ester，FAEE），促进钙离子的大量释放导致腺泡细胞钙超载，使线粒体功能障碍甚至大量坏死，诱导产生AP[12]。此类AAP模型的构建方法通常为：小鼠接受2次腹腔注射乙醇（1.35 g/kg）和POA（1.5 mg/kg），每次间隔1 h。在24 h后可引发实验小鼠发生AP。Huang等[13]为了建立脂肪酸乙酯诱导的AP（FAEE-AP），使用成年CD1小鼠每隔1 h接受2次乙醇（1.35 g/kg）和POA（150 mg/kg）腹腔注射，在注射乙醇/POA之前注射200 mL生理盐水，以避免乙醇对腹膜器官的潜在局部损伤，24 h组织病理分析显示胰腺腺泡坏死及炎症细胞浸润，可见肺泡膜增厚和肺炎症浸润。且当POA剂量增加时，胰腺组织病理损伤会愈加严重。Wang等[14]选用仓鼠建立AP模型，24 h胰腺组织出现水肿、炎性膨胀、坏死和腺泡出血，伴有急性肺损伤，此仓鼠AP模型病理严重程度与牛磺胆酸钠诱导的急性坏死性胰腺炎模型相近。姚林波等[15]制作小鼠酒精性AP模型，使用雄性Balb/c小鼠（25~30 g），实验开始前禁食12 h，先于腹腔注射200 μL生理盐水，然后立即腹腔注射乙醇（1.75 g/kg）和POA（200 mg/kg）的混合物，1 h后再重复注射1次，在24 h时取材，胰腺组织病理和免疫组化结果显示：正常组织结构被破坏、腺泡细胞大量坏死，小鼠可见腺泡细胞肿大，小叶间隔、叶间隔增宽，导管及间质有大量炎性细胞（中性粒细胞）浸润。Yang等[16]选用C57BL/6小鼠（6~8周龄，雄性）建立乙醇联合POA小鼠模型，给小鼠注射乙醇（1.32 g/kg），然后每隔1 h注射POA（4 mg/kg），在POA注射后16 h对小鼠实施安乐死，成功诱发AP发生。此模型在APP动物模型中最为常用，具有成本低廉、操作简单，复制率高等优点。但腹腔注射乙醇联合POA诱导AAP其机制尚不明确。笔者推测可能通过抑制FAEE生成促进AAP发生发展。

2 酒精灌注联合促分泌刺激造模

酒精灌注法[

17]已在猫、狗、大鼠等动物获得成功，可静脉注射、饲喂或直接胃灌注，但单纯的酒精灌注法很难诱发AP。赵平等[18]发现胰管注射酒精可严重损伤胰管上皮组织，造成胰液漏出，导致慢性胰腺炎形成，而单纯喂酒精的动物却很难诱发出慢性胰腺炎。Schneider等[19]进行动物实验发现，通过静脉注射或灌胃法给予大鼠酒精，血清酒精浓度维持在1.5‰~2.5‰之间，3、6、12和24 h后评估胰腺微循环、酶水平和形态学损伤发现，酒精单独应用不会使实验动物的胰腺组织出现明显的水肿、炎细胞浸润、组织坏死等，仅能引起胰腺的微循环障碍。Ren等[20]用25%乙醇（5 g/kg）灌胃处置C57BL/6小鼠连续10 d，病理变化才表现为胰腺组织水肿、腺泡萎缩和中度的纤维化。这些研究均表明了单独应用酒精来处理实验动物难以构建AP动物模型，虽操作简单、实验成本低，但单独成模成功率低，造模时间长且重复性差，很难形成严重的胰腺损伤，此造模方式适用于慢性胰腺炎模型研究，有助于提供胰腺血流和微循环的变化、酒精相关自由基产生对胰腺腺泡损伤的影响、代谢物以及对胰腺再生的实验数据。

酒精刺激胰腺的分泌功能，导致胰腺对胆囊收缩素（cholecystokinine，CCK）的敏感性增加，胰液中胰蛋白酶含量增加并形成蛋白栓，最终导致胰液排出受阻[

21-22]。AAP的发病机制可能需要外分泌过度刺激，可能是通过CCK，但不支持Oddi括约肌收缩或阻塞的作用[23-24]。在此基础上，国内外研究者进行了一系列研究：用CCK类似物雨蛙素刺激胰腺分泌，同时应用乙醇导致坏死性AP，单独使用雨蛙素刺激只会导致水肿性胰腺损伤[23]。Yuasa等[25]研究急性静脉注射乙醇对雨蛙素诱导的胰腺损伤不同阶段的影响，实验结果发现乙醇单独使用或与生理剂量的雨蛙素联合使用都不会引起胰腺损伤。单独大剂量使用雨蛙素，也只能造成轻型AP，几乎不会致死，提示该模型不适合做控制性研究[26]。在另一项研究[27]中，将CCK-8输注到大鼠体内，在喂食对照饮食的大鼠中，CCK-8本身不会引起胰腺炎。当连续灌胃给药6周含乙醇饮食的大鼠服用这种低剂量的CCK-8时，大鼠出现了AP的形态学和生化结果。在接受乙醇和CCK-8的动物中，促炎性转录因子、核因子κB（NF-κB）和激活蛋白1（AP1）的激活增加，以及几种促炎性细胞因子和其他炎症分子的激活增加。胰蛋白酶的胰内激活亦会增加。Siech等[28]描述了一种雌性Sprague-Dawley大鼠的动物模型，在口服乙醇和较低剂量的CCK以及胰管阻塞20 min之间的相互作用可导致AP，组织学变化包括胰管阻塞、小叶间水肿、细胞炎性浸润、小叶周围脂肪和实质坏死。单独运用乙醇或进行胆胰管阻塞和促分泌刺激结合都不会导致AP。然而，这些因素的综合作用导致了2/3采用这种方式造模的大鼠发生AP。在另一项使用同一动物模型的研究[29]中，分别以胃内、腹腔内和静脉内的方式来测试乙醇给药模式，发现乙醇给药方式与AP的发展无关。可以推导，单独使用CCK或其类似物只能诱导轻型AP，同时应用乙醇可导致坏死性AP，乙醇摄入、较低剂量的CCK以及胰管阻塞20 min之间的相互作用亦可导致AP。目前针对酒精灌注联合促分泌刺激诱导AP的研究仍处于初级阶段，其机制及可能的作用有待于开展研究进一步发现和探索。

3 酒精灌注联合LPS造模

已有研究[

30-31]发现，细菌内毒素血症是另一个可能的AAP触发因素，酒精喂养的大鼠注射内毒素会导致AP。细菌受酒精影响在小肠内增殖[32-33]，肠通透性增加[34-35]，从而增强LPS等内毒素的渗透性，LPS是酒精性胰腺炎胰腺损伤增加的重要临床诱因。乙醇或LPS处理可增加胰腺腺泡细胞的活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成，ROS诱导胰腺腺泡细胞产生炎性细胞因子，导致胰腺炎症[36]。酒精喂养的大鼠反复注射LPS会导致严重的胰腺损伤，包括纤维化[37-38]。Vonlaufen等[38]用单剂量LPS注射酒精喂养大鼠的染色胰腺切片显示有显著的腺泡细胞空泡化和腺泡坏死，以及水肿、炎性浸润（包括中性粒细胞和巨噬细胞）和出血。喂食对照饮食且未接受LPS注射的大鼠明显没有此类损伤。喂食对照饮食并注射单剂量LPS的大鼠和未注射LPS的酒精喂养大鼠仅表现出轻微的腺泡损伤（即一些空泡化，但没有坏死）。每周在酒精喂养的大鼠中静脉注射3 mg/kg重复剂量的LPS，反复给予3周，不仅导致腺泡坏死、空泡化、出血、水肿和炎症，与单次注射类似，更重要的是导致腺泡萎缩和胰腺显著纤维化。慢性乙醇喂养使大鼠对LPS敏感[39]，慢性酒精中毒患者血清LPS水平升高[40]，因此可能为AAP的发展奠定基础[41-42]。乙醇喂养的LPS模型可能是临床上最相关的模型之一，这将有助于阐明酒精中毒者内毒素血症增加的机制，描述内毒素作为AP的起始和加重因素的作用[43]，并可能有助于评估治疗策略，以防止LPS刺激的单核细胞分泌导致胰腺进行性损伤[44]。

4 低磷饮食联合酒精灌注造模

酒精会损害肠道的磷酸盐吸收[

45]，在酒精诱发的AP的临床病例中可观察到低磷血症[46]。在胰腺腺泡细胞中，低磷酸盐条件通过降低生物能量储存增加了乙醇诱导的细胞功能障碍的易感性，特别是影响细胞总三磷酸腺苷和线粒体功能，磷酸盐缺乏可能限制三磷酸腺苷的合成，线粒体功能降低导致细胞器功能障碍从而导致胰腺炎[47]。新近研究[48]表明，低磷饮食（low-phosphate diet，LPD）降低血清磷酸盐水平，对维持低磷饮食的动物灌胃给予乙醇可导致重症胰腺炎，并可以通过磷酸盐补充得以改善，补充磷酸盐也可预防乙醇相关的细胞损伤。在此模型中，发生LPD相关酒精诱导胰腺炎的小鼠的存活率低，实验死亡率高。通过纠正低磷血症，AP相关病死率可显著降低。磷酸盐通过恢复线粒体功能对腺泡细胞的直接影响，或可认为磷酸盐给药可用于AP的治疗[49]。LPD加乙醇为研究酒精相关胰腺损伤提供了一个新模型，提高了通过补充磷酸盐治疗AAP的可能性。

5 其他造模方法

在研究[

50]中，发现慢性酒精喂养加急性酒精灌胃（简称Gao-binge模型）会导致胰腺炎的典型特征，包括胰腺水肿、酶原颗粒（zymogen granule，ZG）急剧增加、炎症以及血清淀粉酶和脂肪酶水平升高。目前尚未有更多使用Gao-binge模型诱导AAP的研究，且该模型摄入酒精的模式不能可靠地在人类中产生AP，对于此研究仍然存在瓶颈和困难，这都需要更多的学者来进行实践。另外，吸烟也是AP的独立危险因素，可加速AAP的发展[51-52]。慢性酒精喂养会导致啮齿类动物的胰腺轻度损伤，但在存在吸烟的情况下会促进更严重的胰腺炎[50]。香烟烟雾减少了胰腺血流量，增加了白细胞与内皮细胞的相互作用，并增强了乙醇诱导的胰腺缺血。由于这些改变被称为AP发展的早期事件，吸烟可能导致酒精性慢性胰腺炎的急性加重[53]。至今还未有学者研究提出吸烟加酒精灌注的AAP动物模型，但以上论述可为AAP动物模型的建立提供新思路，有研究[51]表明，在喂食酒精饮食的大鼠中，暴露于香烟烟雾增加了腺泡细胞的内质网应激，并使胰腺对LPS诱导的病理学敏感。笔者认为或许可以尝试用吸烟、酒精灌注以及LPS注射联合来建模。

6 展望与小结

AAP的发病率正逐年提高，其病死率高，重症存活者生活质量低下，一直是困扰临床医师的难题，建立合适的AAP动物模型至关重要。开发AAP的实验模型已被证明是困难的，与在人类身上观察到的情况类似，实验动物在单独暴露于酒精的情况下不会可靠地发生明显的胰腺炎，需要联合其他方法诱导。目前用于构建AAP动物模型的方法包括：酒精注射联合POA、酒精灌注联合促分泌刺激、酒精灌注联合LPS、低磷饮食联合酒精灌注等，其中较常用的是酒精注射联合POA。AAP模型虽简单、成本低，操作简单，但所需时间长，临床相关性差，且对于AAP模型研究尚处于初级阶段，其造模成功率、实验动物死亡率、易用性、重复性还有待进一步探索。酒精及其代谢产物、细菌内毒素、饮酒方式、吸烟等因素在AAP发展中具有重要作用，可为APP模型的建立提供新思路，有望能为APP的治疗提供实验依据。

作者贡献声明

李美娜负责文章的撰写与文献资料收集；常调芳负责文章的文献资料收集；胡宗轩负责文章的文字润色；张旭彤负责文章文献的要点整理；李生财负责文章的写作指导、研究经费支持与对论文的修订。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突。

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