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肝内胆管细胞癌根治性切除术中行淋巴结清扫的争议与进展

  • 赵泽坤
  • 魏丰贤
  • 王建雄
  • 周志明
  • 马尚贤
  • 徐小东 ✉
兰州大学第二医院 普通外科，甘肃 兰州 730000

中图分类号： R735.8

最近更新：2023-03-02

DOI：10.7659/j.issn.1005-6947.2023.02.012

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EN 引
目录contents

摘要

肝内胆管细胞癌（ICC）是一种高度侵袭性的原发性肝脏恶性肿瘤，其发病隐匿、早期症状不典型、预后差。外科根治性手术切除是治疗ICC的唯一有效手段。淋巴结转移（LNM）作为影响ICC患者手术预后最重要的危险因素之一，已有多数指南建议在ICC根治性切除术中常规行淋巴结清扫（LND）。然而，关于ICC根治性切除术中LND的范围及其对患者预后的价值，目前仍存在较大争议。故笔者结合国内外现有的研究，对ICC根治性切除术中LND所存在的争议及问题的研究进展进行综述，以期为ICC的临床治疗提供参考。

China Journal of General Surgery, 2023, 32(2):261-268.

肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocar-cinoma，ICC）是起源于肝内二级以上分支胆管的胆道系统恶性肿瘤，约占所有肝脏肿瘤的10%~20%，也是仅次于肝细胞癌的第二大原发性肝恶性肿瘤，近年来发病率和病死率呈上升趋势[

1-2]。因其发病隐匿、早期症状不典型，患者就诊时往往已进展到疾病中晚期，预后差。行根治性手术切除后患者5年生存率波动于25%~45%之间[3]。淋巴结转移（lymph node metastasis，LNM）是影响ICC术后生存率最为重要的风险因素之一[4-6]。目前已有的大多数指南[7-11]中均推荐将淋巴结清扫（lymph node dissection，LND）作为ICC根治性切除术的常规手术流程，有助于准确地进行肿瘤分期和术后辅助治疗决策。但在临床实践中，受LND范围、相关并发症和疾病状态的影响，其实际对于患者预后的改善仍存在一定争议。因此，本文结合国内外文献，对ICC根治性切除术中LND的范围及其临床价值的研究进展进行综述。

1 LND在获取肿瘤分期及判断患者预后方面的作用

美国癌症分期联合委员会（AJCC）第八版[

12]中规定，TNM分期中N分期的判断依据为患者的区域LNM状态（Nx期：区域淋巴结不能评价；N0：无区域LNM；N1：区域LNM）。因此无论是术前还是术中，对LNM状态的判断在获取肿瘤N分期中具有重要意义。ICC患者淋巴结状态的术前判断主要依靠的影像学手段包括超声内镜（ultrasonic endoscope，EUS）、CT、MRI和PET/CT。Malikowski等[13]研究表明，在24例ICC亚组中，与其他影像学研究相比，EUS可观察到的区域淋巴结的比例更高（83% vs. 50%，P=0.048），其联合超声内镜引导下的细针抽吸活检（endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration，EUS-FNA）淋巴结活检更能有效地对LNM状态进行术前诊断。但因为其为有创检查，且可能存在穿刺针道转移的风险，故临床中较少应用。此外，研究[14-15]显示，增强CT对LNM的诊断敏感度为40%~50%，特异度为77%~92%；MRI相对较差，其敏感度、特异度和准确率分别为50.0%、83.3%和68.2%。而PET/CT虽然在诊断ICC LNM方面的能力优于CT和MRI，但有研究[16-17]指出，其适用范围似乎局限于1 cm以上的淋巴结。魏妙艳等[18]研究结果显示，在346例行LND的ICC患者中，术前影像学检查提示LNM转移阳性114例，其中术后病理检查结果确诊LNM阳性64例；而在术前影像学检查提示LNM阴性的232例患者中，术后病理检查结果确诊LNM阳性93例；并得出影像学检查诊断LNM的敏感度、特异度和准确率分别为40.8%、73.5%和58.7%。可见，术前影像学检查诊断LNM准确率较低，而EUS-FAN又因其可能造成针道转移且价格昂贵受到限制，故并不能在术前对LNM状态进行准确判断。另外，肿瘤标志物CA19-9对术前预测LNM具有较高的临床应用价值。有研究[19]表明，CA19-9可对主动脉旁或其他区域LNM进行预测，构建ROC曲线可得其曲线下面积（AUC）分别为0.66和0.79，最佳截断值分别为224 U/mL和117 U/mL。另有研究[20-21]联合CA19-9与系统免疫炎症指数（AUC=0.782）、CA19-9与D-二聚体（AUC=0.722）构建预测模型对ICC患者LNM进行预测，结果均表现出较单独使用CA199水平更高的预测价值。而现有的LNM预测模型尚未进行大规模的外部验证，其准确率仍有待进一步研究验证。因此，术后病理作为获取淋巴结状态的金标准，ICC根治性切除术中常规行LND能更加准确地评估淋巴结状态，并对肿瘤进行分期[22]。

在判断患者预后方面，Zhang等[

23]研究结果显示，在接受LND的535例ICC患者中，术后病理确定为N0期与N1期患者的总生存期（overall survival，OS）分别为50个月与18个月（P<0.001），而未接受LND的Nx期患者则具有中间预后（OS：N0期50个月vs. Nx期43个月，P=0.035）。出现该异质性结果的可能是由于未行LND的Nx期患者是由N0及N1期患者两部分组成，而在对该类患者进行预后判断时，由于没有进行准确的N分期，可能造成对未明确为N0或N1期患者预后的错误判断。该结果表明，LND术后病理获取的肿瘤N分期对判断患者预后具有重要意义。

2 LND在指导ICC患者术后辅助治疗方面的作用

ICC的淋巴结状态在指导患者术后辅助治疗也有重要作用。Wang等[

24-25]研究结果表明，术后经导管动脉栓塞化疗（transcatheter arterial chemoem-bolization，TACE）及术后放化疗等可能会使LNM阳性患者生存获益。Altman等[26]研究结果显示，在LNM阳性患者中，未接受化疗的患者中位生存期为19个月，接受化疗的患者中位生存期为23个月，差异具有统计学意义（P≤0.02），而在LNM阴性的患者中，接受化疗的患者中位生存期与未接受化疗患者无明显差异（P=0.08），该结果表明，在LNM阳性ICC患者中，术后积极辅助化疗可以使患者生存获益（P<0.05）。Ke等[27]分析结果亦表明，TACE、化疗及放化疗等均对ICC根治性切除术后患者有益，而LNM阳性或手术切缘阳性的ICC患者受益更加显著。可见，LND作为目前获取淋巴结状态的主要方式，在指导患者术后辅助治疗方面有积极的临床意义。

3 LND的范围

ICC常伴有区域LNM，日本肝癌研究组（Liver Cancer Study Group of Japan，LCSGJ）根据肝脏淋巴结引流情况及肿瘤原发部位将ICC的区域淋巴结分为三站：原发于左半肝的ICC，第一站淋巴结为12组、1组和3组；第二站为7组、8组、9组和13组；第三站为14组和16组。而原发于右半肝的ICC，第一站淋巴结为12组；第二站为7组、8组、9组和13组；第三站为1组、3组、14组和16组[

28]。然而，ICC LNM较为复杂，LNM的部位随肿瘤原发部位不同而不同。AJCC第八版TNM分期[12]中对区域淋巴结进行了明确定义，规定原发于左半肝肿瘤的区域淋巴结为膈下淋巴结、肝门部淋巴结（胆总管、肝动脉、门静脉和胆囊管）和肝胃韧带淋巴结；原发于右半肝的肿瘤区域淋巴结为肝门部淋巴结、十二指肠周围淋巴结和胰腺周围淋巴结；超出上述范围外的转移为远处转移。其次，ICC发生LNM时，往往不会局限在第一站淋巴结。Shimada等[29]发现在24例接受LND的LNM阳性ICC患者中，仅有3例患者的LNM局限在第一站淋巴结，其余21例均累及第二或三站淋巴结。另外，ICC患者LNM也可能出现累及远处淋巴结而不影响肝门部位淋巴结（即所谓“跳跃转移”）的现象。Nozaki等[30]发现在12例肿瘤原发部位在左半肝的ICC患者中，6例患者出现了远处LNM但却无肝十二指肠韧带LNM，而右半肝肿瘤未发现这种跳跃转移现象。

2014年欧洲肝病学会（European Association for the Study of Liver，EASL）指南[

7]、2015版美国肝胆胰外科协会共识（Americas Hepato-Pancreato-Biliary Association，AHPBA）[8]、2016年美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南[9]、2019年版中国临床肿瘤学会 （Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）胆道系统肿瘤诊断治疗专家共识[10]及肝内胆管癌外科治疗中国专家共识（2020版）[11]中均推荐在ICC患者手术中常规行肝门部LND，但对于是否扩大清扫范围及清扫指征仍存在争议。而盲目地LND可能会导致患者术后并发症增多，使患者预后变差，因此术前制定合理的LND范围对减少术后并发症、改善患者预后具有重要意义。理想的LND理应包括所有区域淋巴结，但同时也会大大提升手术难度。Kim[31]等在对163例行LND的ICC患者进行回顾性分析后得出，对于ICC患者，无论肿瘤位于何处，以获取ICC精准分期为目的的LND应至少进行肝十二指肠韧带（12组）和肝总动脉旁淋巴结（8组）清扫。而另有文献[32]报道，常规LND除了对12组和8组淋巴结进行清扫外，起源于右半肝的ICC还应同时清扫胰头后方淋巴结和门静脉淋巴结，而起源于左肝的ICC应同时清扫胃小弯侧淋巴结和胃贲门周围淋巴结。NCCN指南及AHPBA专家共识[8-9]中推荐的LND范围亦与上述范围相同。

此外，有研究[

23]发现，ICC LNM风险随T分期增加而增加，而T分期则影响外科医生进行LND的决策。叶静元等[33]根据ICC患者不同T分期对LND最佳范围进行探讨，建议对T1a期LND数目不超过5个，T1b+T2期LND数目为6~11个，T3期为4~12个，不建议对T4期行LND。另外，虽然目前在术前无法对患者N分期进行准确判断，但N分期仍可作为指导LND的重要依据。Sahara等[34]表明，在接受根治性切除术的LNM（N1期）患者中，LND时切除3枚或3枚以上淋巴结对LNM患者生存有益（P=0.04）。Kang等[35]研究亦发现，对于高度怀疑存在LNM（N1期）的患者，术中LND数目≥4枚相比于<4枚组能显著改善患者预后（13个月 vs. 30个月；P=0.045）。而是否需要行扩大清扫，目前仍缺少统一的标准。Choi等[36]对64例行根治性切除术的ICC患者进行研究发现，30例行扩大LND与34例常规LND的患者预后相比无显著差异（P=0.889）。而Ma等[37]对290例ICC患者进行的回顾性分析研究中，通过对63例接受了扩大的LND进行亚组分析发现，只有在达到R0切除的亚组（32.97个月 vs. 21.02个月，P=0.044）及无远处转移亚组（33.39个月 vs. 21.31个月，P=0.032）中，扩大LND可使患者生存获益。但现有研究多为单中心回顾性研究，且不同的临床中心进行清扫的范围亦存在一定差异，日后仍需大量多中心、大样本量的前瞻性研究进行论证。

4 LND对术后并发症的影响

LND的相关并发症包括腹腔内出血、胆汁漏、腹腔感染、消化道出血、肝肾功能不全等[

28]。王垒等[38]研究结果显示，LND组与未接受LND组相比，两组患者术中出血量、术中输血例数均无明显差异（P>0.05）；而两组患者的手术时间、术后并发症发生率及术后住院时间均存在显著差异（P<0.05）。该研究结果表明，LND不仅会增加术后并发症的发生，也会延长手术时间及患者住院时间。Miyata等[39]在对60例行手术治疗的ICC患者的回顾性研究中发现，接受LND的ICC患者术后并发症更高（P=0.015），并指出LND是术后并发症的独立危险因素（P=0.040），且存在术后并发症的患者的OS明显差于没有术后并发症的患者（P=0.025）。此外，Bagantede等[40]研究结果显示，合并有肝硬化的ICC患者中，LND术后并发症发生率高达71.4%，而非LND组的并发症发生率仅为22.9%。因此，对于合并有肝硬化的ICC患者，其术后并发症的发生率可能更高，该类患者应该慎用LND。由此可见，ICC根治性切除术联合LND会增加术后并发症的发生率，且不可避免，使得患者预后变差，日后仍需进一步规范LND标准并提高术者手术技巧，以减少LND相关并发症的发生。

5 LND对术后肿瘤局部复发的影响

外科根治性手术切除是治疗ICC的唯一有效方法，但ICC恶性程度高，术后早期极易发生复发和转移，复发率高达50%~70%，其复发最常见的方式包括淋巴结、手术切缘、肝内或肝外远处的复发和转移[

41]。Chan等[42]的随访结果表明，160例患者在术后出现了肿瘤复发，总复发率为74.1%；其中38例（23.8%）患者仅发生肝内转移，65例（40.6%）患者存在肝外远处转移，57例（35.6%）患者发生局部区域伴或不伴肝内复发。鉴于ICC患者术后复发率高，预后极差，因此预防肿瘤局部复发对改善患者预后极为重要，但关于LND能否降低肿瘤术后复发率，目前仍存在较大争议。

部分学者[

43-44]认为，淋巴结是ICC根治性切除术后最常见的复发部位，术中行LND能够防止肿瘤的局部复发。亦有文献[17]指出，ICC患者术后肝周围淋巴结的局部复发，可能会引起梗阻性黄疸，并因此缩短复发后患者的生存期，而预防性LND在预防肝十二指肠韧带淋巴结复发有一定益处，可以减少因局部复发导致的胆道梗阻从而改善患者预后。然而，Kim等[45]回顾性研究结果显示，行LND的102例患者的术后2年复发率（n=83，73.5%）高于未行LND的113例患者（n=66，64.7%），该研究结果表明，LND并不能有效预防术后肿瘤的局部复发。Hu等[46]的一项对920例接受根治性切除术的ICC患者的5年随访结果显示，根治性手术切除术后肿瘤复发率为66%，其中接受LND的407例ICC患者的肿瘤复发率为74.4%，而未接受LND的513例ICC患者的肿瘤复发率为59%，亦可得出相同结论。但由于目前的多数研究均为回顾性研究，且目前诸多临床中心的LND多不达标，上述结论可能存在偏倚，故现有研究并不能提供有力证据，LND是否对预防肿瘤局部复发有益仍需进一步研究证实。

6 LND对患者生存情况的影响

虽然多数指南均推荐将LND作为ICC根治性手术的常规手术流程，但不同的临床研究结果表明，LND能否改善生存率受到LNM实际状态、肿瘤分期及其他基础疾病的影响，仍存在较大差异。

对于术前检查和术中探查怀疑有LNM的患者，多数学者认为LNM表明疾病已经进展到晚期阶段，故不建议LNM患者行LND。Kizy等[

47]研究结果表明，LNM阳性ICC患者手术组相比单纯化疗组并不能提高患者生存率，两者的中位生存期无显著差异（19个月 vs. 20个月，P=0.323）。且有文献[48]报道称，LNM阳性ICC患者的LNM往往不局限于第一站淋巴结，且可能出现跳跃转移的现象，这类患者进行LND甚至外科手术治疗并不能使患者预后受益。但仍有部分学者[34-35]认为一定范围的淋巴结可以使LNM患者临床获益。对于LNM阴性的ICC患者，Yoh等 [49]对192例淋巴结阴性ICC患者的回顾性研究结果表明，根治性切除联合LND组患者3年和5年生存率（78%、65% vs. 52%、46%，P=0.017）和无病生存率（46%、34% vs. 31%、31%，P=0.042）均明显优于未行LND组患者。而Hu等[50]对422例临床淋巴结阴性ICC患者进行的回顾性单中心研究发现，73例接受LND的患者与349例未接受LND的患者在OS（32.2个月 vs. 46.2个月，P=0.16）和无复发生存率（23.1个月 vs. 17.0个月，P=0.09）方面并无差异。另外，在不考虑淋巴结状态的情况下，Kim等[51]研究发现LND组的无病生存期（64个月 vs. 20个月，P=0.077）及OS（90个月 vs. 44个月，P=0.027）均明显高于非LND组，表明LND可以显著改善ICC患者的预后。而Zhou等[52]和Li等[53]Meta分析结果均显示，接受LND患者组与未接受LND患者OS和无病生存率均无显著差异（均P>0.05）。总之，无论淋巴结状态如何，现有研究仍不能充分证明LND能否使患者临床获益，未来仍需进一步前瞻性随机临床试验来证明LND对ICC生存率的影响。

关于不同分期ICC患者接受LND能否产生不同的临床获益，目前文献中报道较少。郭俊武等[

54]的一项单中心回顾性分析将114例行根治性切除术的ICC患者根据第八版AJCC分期进行分类，结果显示AJCC Ⅰ期与Ⅱ期患者接受与未接受LND组的1、3、5年累计生存率均无明显差异（P>0.05），而在Ⅲb期患者中存在显著差异（71.4%、29.8%、0 vs. 37.5%、0、0；P=0.01）。该研究结果表明AJCC Ⅲb期的ICC患者行LND可使患者预后获益，而Ⅰ期与Ⅱ期的ICC患者则不建议常规行LND。但该研究对分期的获取主要依赖术后病理，而目前术前对淋巴结状态的准确判断仍存在困难；且该研究为单中心回顾性研究、样本量较少，其结果存在一定偏倚，仍需多中心、大样本、前瞻性随机对照研究对其结果进行验证。

此外，对于ICC患者术前合并其他基础疾病的患者，Xiao等[

55]对63例合并胆结石的ICC患者进行的回顾性研究表明，行手术切除的49例患者中，接受LND组患者的1、3、5年生存率均显著优于未接受LND组（75.9%、39.4%、20.2% vs. 71.4%、17.9%、0，P=0.043），故建议在合并胆结石的ICC患者的根治性切除术中常规行LND。Wu等[56]研究表明，在合并乙型肝炎病毒（HBV）感染的ICC患者的根治性切除术中，淋巴结取样组与LND组患者的生存率无明显差异（P=0.089），且在LNM阴性患者中，其生存率亦无明显差异（P=0.182），因此在合并HBV感染的ICC患者中不推荐常规行LND。另外，有研究[40]表明，合并有肝硬化的ICC患者接受LND组的并发症发生率明显高于未接受LND组（71.4% vs. 22.9%），从而使患者生存率降低，故对于合并有肝硬化的ICC患者，其根治性切除术中应该慎用LND。

7 小结与展望

综上所述，ICC患者根治性切除术中常规行LND对于获取肿瘤分期、判断患者预后及指导辅助治疗意义明确，但其能否使患者临床获益仍存在一定争议。近年来，越来越多的指南中对LND进行推荐，ICC根治性切除术中行LND的比例也不断升高，但在具体实施LND时，仍需结合考虑患者LNM实际状态、基础疾病及本临床中心实施LND的手术经验等，合理选择需联合LND的患者以及制定个体化的LND方案，避免盲目行LND尤其是扩大的LND，从而使不同患者临床获益。

作者贡献声明

赵泽坤负责检索文献及文稿撰写；王建雄、周志明和马尚贤负责查阅文献；魏丰贤和徐小东负责修改文稿。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突。

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