摘要
肝内胆管癌（ICC）起病隐匿，进展迅速，患者诊断时往往错过最佳手术时机。ICC的发生机制尚不明确，可能与多种因素有关，目前发现血脂异常可能是风险因素之一。因此，本研究探讨血脂异常及其他危险因素与ICC发生风险的关联，并构建列线图预测模型，以期对ICC高危人群实现早期预防并最终降低发病率。
回顾性分析2015年1月—2023年1月于浙江大学医学院附属邵逸夫医院普通外科就诊的5 906例肝脏手术患者，其中ICC患者和非癌症患者分别设为病例组和对照组，收集患者治疗前基本资料和生化指标，将血脂指标和其余风险因素纳入单因素、多因素回归分析，筛选ICC发生的独立风险因素，构建列线图预测模型评估各因素影响程度，采用受试者工作特征曲线（ROC）、校准曲线和决策曲线评估列线图模型临床预测效能。
共纳入351例ICC患者和2 145例非癌症患者，单因素分析显示，两组患者的性别、年龄与糖尿病、高血压、肝硬化、乙肝、胆管结石病史、血吸虫病史比例，以及血清甘油三酯、血清总胆固醇、血清高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平的差异均有统计学意义（均P<0.05）。Logistic多因素回归分析显示，年龄、高血压、糖尿病、乙肝、肝硬化、低HDL-C血症（<0.83 mmol/L）是ICC发生的独立危险因素，而肝内胆管结石病史为ICC发生的保护因素（均P<0.05）。根据上述风险因素构建预测ICC发生的列线图预测模型，绘制ROC曲线下面积为0.771（95% CI=0.744~0.797，P<0.001），校准曲线中预测曲线与实际曲线基本拟合，决策曲线提示该模型在风险阈值约0.1~0.4时具有良好临床收益且效能优于单一指标。
China Journal of General Surgery, 2024, 33(2):219-226.
肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）起源于肝内胆管上皮细胞，是仅次于肝细胞癌的第二大原发性肝
血脂异常指血清胆固醇或甘油三酯代谢异常，可表现为高脂血症或低高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）血症
选取2015年1月—2023年1月期间就诊于浙江大学附属邵逸夫医院普外科的5 906例肝脏手术患者为研究对象，其中术后病理和影像学证实为ICC患者设为病例组，其余非癌症患者设为对照组。纳入标准：⑴ 临床资料、数据完整；⑵ 年龄>15岁；⑶ 患者及家属已签署知情同意书。排除标准：⑴ 既往有腹部手术史或接受过辅助治疗，包括化疗、靶向免疫、介入、消融、放疗等；⑵ 既往罹患恶性肿瘤；⑶ 心、肺、肝、肾功能严重受损者。本研究已通过浙江大学医学院附属邵逸夫医院伦理委员会审批（伦理审批号：2020/2802）。
患者一般情况包括性别、年龄、体质量指数（BMI）、糖尿病史、高血压史、肝硬化、乙肝病毒感染史、胆管结石病史、胆囊结石病史、血吸虫病史、原发性硬化性胆管炎病史、脂肪肝病史、溃疡性结肠炎病史；实验室检查数据包括术前1个月内甘油三酯（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、HDL-C、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）。
应用SPSS 26.0软件和R语言软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（）或中位数（四分位间距）[M（IQR）]表示，组间比较采用独立样本t检验或Mann Whitney U检验；计数资料用例数（百分比）[n（%）]表示，组间比较采用χ²检验。将组间比较有明显差异的指标纳入多因素Logistic回归筛选独立危险因素，构建列线图预测模型评估各因素对发病率影响，采用校准曲线、受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）、曲线下面积（area under curve，AUC）、拟合曲线和决策曲线评估预测模型临床效
根据纳入、排除标准，本研究共纳入ICC患者351例和非癌症对照患者2 145例，其中共有男性1 055例，女性1 441例；年龄16~94岁；糖尿病179例，高血压445例，肝硬化270例，乙肝759例，胆管结石838例，胆囊结石720例，脂肪肝613例，血吸虫病66例，原发性硬化性胆管炎和溃疡性结肠炎患者均不足5例，两组临床资料比较如
| 变量 | 病例组（n=351） | 对照组（n=2 145） | P | |
|---|---|---|---|---|
| 男性[n（%）] | 189（53.8） | 866（40.3） | 22.439 | <0.001 |
| 年龄[岁，M（IQR）] | 65（58~70） | 56（47~65） | 12.011 | <0.001 |
|
BMI [kg/ | 22.31（20.81~24.65） | 22.76（20.69~25.09） | 0.944 | 0.345 |
| 糖尿病[n（%）] | 50（14.2） | 129（6.0） | 30.697 | <0.001 |
| 高血压[n（%）] | 128（36.5） | 317（14.8） | 96.854 | <0.001 |
| 肝硬化[n（%）] | 63（17.9） | 207（9.7） | 21.531 | <0.001 |
| 乙肝[n（%）] | 133（37.9） | 626（29.2） | 10.807 | 0.001 |
| 胆管结石[n（%）] | 79（22.5） | 759（35.4） | 22.429 | <0.001 |
| 胆囊结石[n（%）] | 86（24.5） | 634（29.6） | 3.756 | 0.053 |
| 血吸虫病[n（%）] | 18（5.1） | 48（2.2） | 9.789 | <0.001 |
| 脂肪肝[n（%）] | 78（22.2） | 535（24.9） | 1.204 | 0.273 |
| 溃疡性结肠炎[n（%）] | 0（0.0） | 2（0.1） | <0.001 | 1.000 |
| 原发性硬化性胆管炎[n（%）] | 0（0.0） | 0（0.0） | — | — |
| TG [mmol/L，M（IQR）] | 1.28（0.93~1.70） | 1.14（0.84~1.64） | 3.231 | 0.001 |
| TC [mmol/L，M（IQR）] | 4.53（3.72~5.36） | 4.70（4.01~5.38） | 2.578 | 0.010 |
| LDL [mmol/L，M（IQR）] | 2.70（2.09~3.29） | 2.74（2.20~3.29） | 1.071 | 0.284 |
| HDL-C [mmol/L，M（IQR）] | 1.05（0.79~1.31） | 1.22（0.99~1.45） | 7.742 | <0.001 |
根据本中心检验科参考值范围将血脂水平二分类处理，对具有统计学意义的因素进行多因素Logistic回归，发现高龄、高血压、糖尿病、肝硬化、乙肝、低HDL-C血症（HDL-C<0.83 mmol/L）为ICC发生的独立危险因素，肝内胆管结石病史为ICC发生的保护因素（P<0.05）（
| 因素 | B | SE | Wald | OR（95% CI） | P |
|---|---|---|---|---|---|
| 男性 | 0.223 | 0.128 | 3.051 | 1.250（0.973~1.605） | 0.081 |
| 年龄 | 0.053 | 0.006 | 85.59 | 1.055（1.043~1.066） | <0.001 |
| 糖尿病 | 0.576 | 0.194 | 8.844 | 1.778（1.217~2.599） | 0.003 |
| 高血压 | 0.678 | 0.141 | 23.19 | 1.969（1.494~2.594） | <0.001 |
| 肝硬化 | 0.414 | 0.181 | 5.207 | 1.513（1.060~2.159） | 0.022 |
| 乙肝 | 0.347 | 0.133 | 6.86 | 1.415（1.091~1.834） | 0.009 |
| 胆管结石 | -0.937 | 0.147 | 40.456 | 0.392（0.293~0.523） | <0.001 |
| 血吸虫病 | 0.041 | 0.323 | 0.016 | 1.042（0.553~1.963） | 0.899 |
| TG（≥1.69 mmol/L vs.<1.69 mmol/L） | -0.177 | 0.151 | 1.384 | 0.837（0.623~1.126） | 0.239 |
| TC（≥5.17 mmol/L vs.<5.17 mmol/L） | -0.131 | 0.145 | 0.816 | 0.877（0.660~1.165） | 0.366 |
| HDL-C（≤0.83 mmol/L vs.>0.83 mmol/L） | 0.940 | 0.157 | 35.893 | 2.560（1.882~3.482） | <0.001 |
将年龄、高血压、糖尿病、肝硬化、乙肝、胆管结石、低HDL-C血症（HDL-C<0.83 mmol/L）作为影响因子构建列线图预测模型（
图1 预测ICC发生的列线图模型
Figure 1 Nomogram model for predicting the ocurrence of ICC
根据多因素回归独立危险因素，绘制校准曲线显示，该列线图预测模型的实际曲线和理想曲线吻合度较好，提示预测模型与临床实际具有较好的一致性（
图2 预测模型效能验证 A：校准曲线；B：ROC曲线；C：决策曲线
Figure 2 Validation of predictive model performance A: Calibration curve; B: ROC curve; C: Decision curve
随着乙肝疫苗普及和人们生活水平提高，肝细胞癌患病例数逐渐减少，ICC愈发值得重
HDL-C作为胆固醇从外周细胞转移至肝脏进行代谢分解的主要载体，对于降低血脂起重要作
本研究发现糖尿病、高血压、肝硬化、乙肝均为ICC的危险因素。糖脂代谢关系密切，有研
本研究基于相关风险变量成功构建了评估ICC发生的列线图预测模型，ICC发生风险随年龄增大而增大，60岁时风险评分可达54分；罹患高血压、糖尿病、乙肝、肝硬化风险评分均在10分左右，血HDL-C低于0.83 mmol/L评分可达20分。AUC为0.771（95% CI=0.744~0.797，P<0.001），提示较好的预测价值。校准曲线显示预测值和实际值具有较好的一致性。决策曲线显示该预测模型的净效益阈值约为0.1~0.4，综合各风险因素预测ICC发生效果显著优于仅评估单个指标，可有效帮助临床决策。本研究构建的列线图模型存在以下优势：⑴ 相较于代谢组学分析小分子代谢物构建的诊断模型，本研究纳入的数据均为临床常用的生化指标，可作为常规筛查工具在各级医疗中心大规模应用，对临床实践有实际指导作用；⑵ 本研究首次将低HDL-C血症纳入分析，与其他风险因素如肝硬化、糖尿病等共同量化评估ICC发生的风险程度，相对直观的风险评分有助于提高患者长期健康管理的依从性，最终达到降低人群ICC发病率的目标。然而本研究存在一定局限性，本研究作为单中心回顾性分析，收集的血清生化指标均为患者明确罹患疾病就诊时的数据，若构建前瞻性多中心队列长期随访血脂异常患者ICC发病率得出的结论将更有指导意义。同时本研究缺乏外部队列，需要开展进一步多中心研究来验证此列线图预测模型可靠性。此外，ICC发生潜在风险因素众多，本研究难以覆盖所有因素纳入分析。因此，将来需要进一步的大样本队列研究分析潜在的ICC风险因素，并结合基础研究明确发病机制，提出可靠的ICC风险预测模型协助临床诊疗。
综上所述，本研究基于年龄、高血压、糖尿病、肝硬化、乙肝、胆管结石、低HDL-C血症构建列线图模型，有效评估血脂异常对于ICC发生的风险程度，有助于临床实践中ICC的预防和早期识别。
作者贡献声明
徐铮澳负责数据整理、统计分析、论文撰写；梁霄负责研究指导，论文修改。
利益冲突
所有作者均声明不存在利益冲突。
参考文献
Massarweh NN, El-Serag HB. Epidemiology of hepatocellular carcinoma and intrahepatic cholangiocarcinoma[J]. Cancer Control, 2017, 24(3):1073274817729245. doi:10.1177/1073274817729245. [百度学术]
An L, Zheng R, Zhang S, et al. Hepatocellular carcinoma and intrahepatic cholangiocarcinoma incidence between 2006 and 2015 in China: estimates based on data from 188 population-based cancer registries[J]. Hepatobiliary Surg Nutr, 2023, 12(1):45-55. doi:10.21037/hbsn-21-75. [百度学术]
Moris D, Palta M, Kim C, et al. Advances in the treatment of intrahepatic cholangiocarcinoma: an overview of the current and future therapeutic landscape for clinicians[J]. CA Cancer J Clin, 2023, 73(2):198-222. doi:10.3322/caac.21759. [百度学术]
覃德龙, 陈家璐, 唐玥, 等. 欧洲肝脏研究协会及国际肝癌协会2023版《肝内胆管癌治疗临床实践指南》更新解读[J]. 中国普通外科杂志, 2023, 32(8):1136-1145. doi:10.7659/j.issn.1005-6947.2023.08.002. [百度学术]
Qin DL, Chen JL, Tang Y, et al. Interpretation of the updates in 2023 EASL-ILCA Clinical Practice Guidelines on the management of intrahepatic cholangiocarcinoma[J]. China Journal of General Surgery, 2023, 32(8):1136-1145. doi:10.7659/j.issn.1005-6947.2023.08.002. [百度学术]
Tyson GL, El-Serag HB. Risk factors for cholangiocarcinoma[J]. Hepatology, 2011, 54(1):173-184. doi:10.1002/hep.24351. [百度学术]
Mazzaferro V, Gorgen A, Roayaie S, et al. Liver resection and transplantation for intrahepatic cholangiocarcinoma[J]. J Hepatol, 2020, 72(2):364-377. doi:10.1016/j.jhep.2019.11.020. [百度学术]
Sapisochin G, Ivanics T, Heimbach J. Liver transplantation for intrahepatic cholangiocarcinoma: ready for prime time?[J]. Hepatology, 2022, 75(2):455-472. doi:10.1002/hep.32258. [百度学术]
Dhote A, Tzedakis S, Shapira OI, et al. Current status and perspectives in the surgical and oncological management of intrahepatic cholangiocarcinoma[J]. J Visc Surg, 2023, 160(5):346-355. doi:10.1016/j.jviscsurg.2023.07.007. [百度学术]
Berberich AJ, Hegele RA. A modern approach to dyslipidemia[J]. Endocr Rev, 2022, 43(4):611-653. doi:10.1210/endrev/bnab037. [百度学术]
de Gauna MR, Biancaniello F, González-Romero F, et al. Cholangiocarcinoma progression depends on the uptake and metabolization of extracellular lipids[J]. Hepatology, 2022, 76(6):1617-1633. doi:10.1002/hep.32344. [百度学术]
Paul B, Lewinska M, Andersen JB. Lipid alterations in chronic liver disease and liver cancer[J]. JHEP Rep, 2022, 4(6):100479. doi:10.1016/j.jhepr.2022.100479. [百度学术]
Yang ZY, Zhang DY, Sima XX, et al. Levels of pretreatment serum lipids predict responses to PD-1 inhibitor treatment in advanced intrahepatic cholangiocarcinoma[J]. Int Immunopharmacol, 2023, 115:109687. doi:10.1016/j.intimp.2023.109687. [百度学术]
Li J, Chen Q, Guo L, et al. In situ Detecting Lipids as Potential Biomarkers for the Diagnosis and Prognosis of Intrahepatic Cholangiocarcinoma[J]. Cancer Manag Res, 2022, 14:2903-2912. doi:10.2147/CMAR.S357000. [百度学术]
Ghidini M, Ramai D, Facciorusso A, et al. Metabolic disorders and the risk of cholangiocarcinoma[J]. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2021, 15(9):999-1007. doi:10.1080/17474124.2021.1946393. [百度学术]
Iasonos A, Schrag D, Raj GV, et al. How to build and interpret a nomogram for cancer prognosis[J]. J Clin Oncol, 2008, 26(8):1364-1370. doi:10.1200/JCO.2007.12.9791. [百度学术]
Nahm FS. Receiver operating characteristic curve: overview and practical use for clinicians[J]. Korean J Anesthesiol, 2022, 75(1):25-36. doi:10.4097/kja.21209. [百度学术]
Sadatsafavi M, Saha-Chaudhuri P, Petkau J. Model-based ROC curve: examining the effect of case mix and model calibration on the ROC plot[J]. Med Decis Making, 2022, 42(4):487-499. doi:10.1177/0272989X211050909. [百度学术]
Vickers AJ, Holland F. Decision curve analysis to evaluate the clinical benefit of prediction models[J]. Spine J, 2021, 21(10):1643-1648. doi:10.1016/j.spinee.2021.02.024. [百度学术]
Jeon Y, Kwon SM, Rhee H, et al. Molecular and radiopathologic spectrum between HCC and intrahepatic cholangiocarcinoma[J]. Hepatology, 2023, 77(1):92-108. doi:10.1002/hep.32397. [百度学术]
Shi JF, Cao MM, Wang YT, et al. Is it possible to halve the incidence of liver cancer in China by 2050?[J]. Int J Cancer, 2021, 148(5):1051-1065. doi:10.1002/ijc.33313. [百度学术]
中国抗癌协会肝癌专业委员会胆管癌协作组. 原发性肝癌诊疗指南之肝内胆管癌诊疗中国专家共识(2022版)[J]. 中华消化外科杂志, 2022, 21(10):1269-1301. doi:10.3760/cma.j.cn115610-20220829-00476. [百度学术]
Chinese Anti-Cancer Association Liver Cancer Professional Committee Biliary Tract Cancer Collaboration Group. Chinese expert consensus on management of intrahepatic cholangiocarcinoma (2022 edition)[J]. Chinese Journal of Digestive Surgery, 2022, 21(10):1269-1301. doi:10.3760/cma.j.cn115610-20220829-00476. [百度学术]
Alvaro D, Gores GJ, Walicki J, et al. EASL-ILCA Clinical Practice Guidelines on the management of intrahepatic cholangiocarcinoma[J]. J Hepatol, 2023, 79(1):181-208. doi:10.1016/j.jhep.2023.03.010. [百度学术]
Martin-Perez M, Urdiroz-Urricelqui U, Bigas C, et al. The role of lipids in cancer progression and metastasis[J]. Cell Metab, 2022, 34(11):1675-1699. doi:10.1016/j.cmet.2022.09.023. [百度学术]
Ben-Aicha S, Badimon L, Vilahur G. Advances in HDL: much more than lipid transporters[J]. Int J Mol Sci, 2020, 21(3):732. doi:10.3390/ijms21030732. [百度学术]
James RW, Frias MA. High density lipoproteins and ischemia reperfusion injury: the therapeutic potential of HDL to modulate cell survival pathways[J]. Adv Exp Med Biol, 2014, 824:19-26. doi:10.1007/978-3-319-07320-0_3. [百度学术]
Rossi F, Bertone C, Michelon E, et al. High-density lipoprotein cholesterol affects early endothelial progenitor cell number and endothelial function in obese women[J]. Obesity, 2013, 21(11):2356-2361. doi:10.1002/oby.20367. [百度学术]
Grao-Cruces E, Lopez-Enriquez S, Martin ME, et al. High-density lipoproteins and immune response: a review[J]. Int J Biol Macromol, 2022, 195:117-123. doi:10.1016/j.ijbiomac.2021.12.009. [百度学术]
Cho KH, Nam HS, Kang DJ, et al. Enhancement of high-density lipoprotein (HDL) quantity and quality by regular and habitual exercise in middle-aged women with improvements in lipid and apolipoprotein profiles: larger particle size and higher antioxidant ability of HDL[J]. Int J Mol Sci, 2023, 24(2):1151. doi:10.3390/ijms24021151. [百度学术]
Rosenson RS, JrBrewer HB, Ansell BJ, et al. Dysfunctional HDL and atherosclerotic cardiovascular disease[J]. Nat Rev Cardiol, 2016, 13(1): 48-60. doi:10.1038/nrcardio.2015.124. [百度学术]
Bonilha I, Luchiari B, Nadruz W, et al. Very low HDL levels: clinical assessment and management[J]. Arch Endocrinol Metab, 2023, 67(1):3-18. doi:10.20945/2359-3997000000585. [百度学术]
Zhao L, Deng C, Lin Z, et al. Dietary fats, serum cholesterol and liver cancer risk: a systematic review and meta-analysis of prospective studies[J]. Cancers, 2021, 13(7):1580. doi:10.3390/cancers13071580. [百度学术]
Yu X, Tong H, Chen J, et al. CircRNA MBOAT2 promotes intrahepatic cholangiocarcinoma progression and lipid metabolism reprogramming by stabilizing PTBP1 to facilitate FASN mRNA cytoplasmic export[J]. Cell Death Dis, 2023, 14(1):20. doi:10.1038/s41419-022-05540-y. [百度学术]
Morigny P, Boucher J, Arner P, et al. Lipid and glucose metabolism in white adipocytes: pathways, dysfunction and therapeutics[J]. Nat Rev Endocrinol, 2021, 17(5):276-295. doi:10.1038/s41574-021-00471-8. [百度学术]
Govaere O, Petersen SK, Martinez-Lopez N, et al. Macrophage scavenger receptor 1 mediates lipid-induced inflammation in non-alcoholic fatty liver disease[J]. J Hepatol, 2022, 76(5):1001-1012. doi:10.1016/j.jhep.2021.12.012. [百度学术]
Song ZM, Lin SR, Wu XW, et al. Hepatitis B virus-related intrahepatic cholangiocarcinoma originates from hepatocytes[J]. Hepatol Int, 2023, 17(5):1300-1317. doi:10.1007/s12072-023-10556-3. [百度学术]
Huang SC, Liu CJ. Chronic hepatitis B with concurrent metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: challenges and perspectives[J]. Clin Mol Hepatol, 2023, 29(2):320-331. doi:10.3350/cmh.2022.0422. [百度学术]
Suzuki Y, Mori T, Momose H, et al. Predictive factors for subsequent intrahepatic cholangiocarcinoma associated with hepatolithiasis: Japanese National Cohort Study for 18 years[J]. J Gastroenterol, 2022, 57(5):387-395. doi:10.1007/s00535-022-01868-6. [百度学术]
谢伟选, 柏杨, 李福利, 等. TGF-β1、survivin和caspase-3在肝内胆管结石相关性肝内胆管癌中的表达及临床意义[J]. 中国普通外科杂志, 2019, 28(8):967-976. doi:10.7659/j.issn.1005-6947.2019.08.009. [百度学术]
Xie WX, Bai Y, Li FL, et al. Expressions of TGF-β1, survivin and caspase-3 in hepatolithiasisassociated intrahepatic cholangiocarcinoma and their clinical significance[J]. China Journal of General Surgery, 2019, 28(8):967-976. doi:10.7659/j.issn.1005-6947.2019.08.009. [百度学术]