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口服抗生素用于结直肠癌术前肠道准备的前瞻性研究

  • 王孟文
  • 张驰
  • 胡桂
  • 林昌伟
  • 叶永鑫
  • 张翼 ✉
中南大学湘雅三医院 胃肠外科，湖南 长沙 410013

中图分类号： R656.9

最近更新：2024-09-04

DOI：10.7659/j.issn.1005-6947.2024.08.009

  • 全文
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EN 引
目录contents

摘要

背景与目的

择期结直肠手术术前常规开展机械性肠道准备（MBP）和预防性静脉注射抗生素的基础上是否应加入口服抗生素，目前仍有争论。本研究采用前瞻性随机对照研究，评估口服抗生素联合MBP在择期腹腔镜结直肠癌（CRC）手术中降低术后吻合口瘘（AL）、手术部位感染（SSI）的有效性及其临床应用价值。

方法

前瞻性纳入中南大学湘雅三医院2023年1月—10月符合标准的择期腹腔镜CRC手术患者，随机分成研究组（肠道准备方案为口服抗生素联合MBP）与对照组（肠道准备方案为单纯MBP）。两组术前均常规静脉注射抗生素，由同一组手术医师实施标准腹腔镜下CRC根治术。以术后30 d内AL与SSI发生率为主要指标，比较两种肠道准备方案的疗效差异，并行亚组（右半结肠手术亚组、左半结肠及直肠手术亚组）分析。

结果

最终纳入192例患者，每组各96例，两组基线资料具有可比性。研究组的腹腔引流管留置时间、总住院时间、术后住院时间均明显短于对照组（均P<0.05），两组的手术时间、术中出血量、首次排气时间、首次排便时间、饮水进食时间及术后静脉抗生素使用时间差异均无统计学意义（均P>0.05）。研究组术后AL的发生率低于对照组，但差异无统计学意义（3.13% vs. 5.21%，P=0.718）；研究组术后总体SSI发生率明显低于对照组（6.25% vs. 27.08%，P<0.001），且差异主要来自浅表切口性SSI（2.08% vs. 11.46%，P=0.010）和深部切口性SSI（1.04% vs. 10.42%，P=0.005）；两组患者其他并发症发生率以及30 d内再入院率、再手术率、病死率差异均无统计学意义（均P>0.05）。研究组术后1、3 d部分炎症指标优于对照组（均P<0.05）。亚组分析结果显示，两组接受右半结肠手术亚组中，研究组与对照组的AL和总体SSI发生率差异均无统计学意义（均P>0.05）；左半结肠及直肠手术亚组中，研究组总体SSI发生率明显低于对照组（6.67% vs. 35.00%，P<0.001），且差异主要来自浅表切口性SSI（1.67% vs. 15.00%，P=0.008）和深部切口性SSI（1.67% vs. 13.33%，P=0.038）。

结论

择期腹腔镜CRC手术前给予口服抗生素+MBP能够显著降低术后总体SSI的发生率及促进术后恢复，这种保护作用在左半结肠及直肠手术中尤为显著，在择期腹腔镜左半结肠及直肠手术前建议考虑采用该肠道准备方案。

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）已成为严重威胁人类生命健康安全的疾病之一，根治性手术切除仍是目前治疗CRC的主要方式[

1]，随着医疗手段及相关设备的进步，外科医生能够创造更低的吻合口来避免行永久性结直肠造口，改善患者术后生存质量。然而，这增加了结直肠切除术后吻合口瘘（anastomotic leakage，AL）和手术部位感染（surgical site infection，SSI）的发生率，术后AL和SSI是导致病死率升高、住院费用增加、生存质量降低的主要原因[2]。有研究[3]表明，科学完善的术前肠道准备能够有效地降低术后AL和SSI的发生率。尽管已有指南与共识对于择期CRC的术前肠道准备方案提出相关建议，但包括发达国家在内的临床实践并未形成统一观点，在术前常规开展机械性肠道准备（mechanical bowel preparation，MBP）和静脉注射抗生素的基础上是否应加入口服抗生素是目前肠道准备方案的主要争论点[4]。

传统的经验医学认为不清洁的肠道是引起伤口愈合不良和术后感染的重要因素[

5]。在过去的40多年里，许多临床试验和队列研究试图确定MBP和（或）口服抗生素在预防术后感染性并发症（如AL、SSI等）方面的相对益处[6-7]。20多年来，国际上关于是否应放弃MBP或口服抗生素的研究与讨论一直未曾停止过：一项针对多中心样本的大型回顾性研究[8]表明，术前口服抗生素+MBP的联合使用，显著减少了SSI和术后感染性并发症的发生率，而单独使用它们并没有产生更好的效果；2015年以来，一些基于美国外科医生学会国家外科质量改进计划（ACS-NSQIP）数据的研究重新评估了口服抗生素在结直肠手术前肠道准备中的作用，重燃了对口服抗生素的研究与讨论：结肠和直肠手术患者都可以受益于口服抗生素+MBP的组合，这将降低结直肠手术后感染性并发症的发生率[9]。据此美国结肠和直肠外科医生学会（ASCRS）[10]和美国加速康复学会（ASER）[11]修订了他们的指南：建议在结直肠手术前联合使用口服抗生素+MBP。世卫组织关于SSI预防术前措施的新建议[12]指出：不应单独给予MBP，并建议在择期CRC手术前联合给予口服抗生素+MBP。我国加速康复外科临床实践指南（2021版）在术前肠道准备中也明确指出[13]：行MBP时建议联合口服抗生素，其推荐强度为强烈推荐，证据等级为中级。

然而，当今肠道准备方案在全球各地区的临床实践中仍存在显著差异，欧洲结肠直肠学会的一项调查[

14]显示，欧洲426名外科医生中有126名在结肠手术前常规行MBP，有328名外科医生在直肠手术前常规行MBP，只有47名外科医生在术前给予口服抗生素。另一项由英国和爱尔兰结直肠协会进行的调查[15]显示，只有12%~20%的外科医生因术前预防性口服抗生素开具过处方。2020年一项针对我国择期结直肠手术术前肠道准备现状的调查研究[16]表明：仅有34.69%（179/516）的外科医生选择术前口服抗菌药物。

本研究通过设计单中心的前瞻性随机对照研究评估口服抗生素+MBP的有效性，即将联合使用口服抗生素+MBP与单独使用MBP进行单中心比较，探索口服抗生素+MBP能否有效降低择期腹腔镜CRC手术后AL、SSI的发生率，并在此基础上进一步评估该方案在特定手术区域亚组之间是否存在差异，以期提供一定的临床应用价值。

1 资料与方法

1.1 研究类型及对象

采用前瞻性、随机、平行对照设计，选取中南大学湘雅三医院胃肠外科2023年1月—10月收治的需行择期腹腔镜下CRC根治术患者（无在院死亡及自动出院病例），随机化分成研究组（肠道准备方案为口服抗生素联合MBP）与对照组（肠道准备方案为单纯MBP）。本研究已获得中南大学湘雅三医院伦理委员会的批准（伦理批件号：R22054，快22544），所有受试者在入组前均取得了知情同意。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：⑴ 年龄18~80岁；⑵ 术前肠镜病理活检确诊为原发性CRC；⑶ 拟行腹腔镜下CRC根治术并行一期吻合；⑷ 患者知情同意，自愿加入本研究。排除标准：⑴ 机体代谢、免疫缺陷及存在器官功能障碍等；⑵ 术前3 d内因需要进行肠镜检查而行多次MBP；⑶ 有术前新辅助放化疗史；⑷ 术前存在不完全性或完全性肠梗阻；⑸ 合并炎症性肠病患者；⑹ 合并严重肠梗阻、肠穿孔、肠出血等需行急诊手术患者。剔除标准：⑴ 因病情需要中断研究流程；⑵ 术中改行肠造口或探查术；⑶ 术中中转开腹手术。

1.3 样本量计算

本研究为前瞻性随机对照研究，需对样本量进行估算，以AL、SSI的发生率作为主要的观察指标，由于SSI的发生率国内相关文献报道较少，故拟选用AL的发生率来估算样本量，样本量计算公式参考如下所示：n=2pq(Zα+Zβ)2/(p1-p0)2，n为每组样本量，Zα、Zβ可查表获得，一般α取0.05，且Z值为双侧，则Z0.05=1.96，把握度β（检验效能）为0.9时，Zβ=1.28，把握度β（检验效能）为0.8时，Zβ=0.84。本例中Zα=1.96，Zβ=0.84。本研究为了证明口服抗生素肠道准备对择期腹腔镜CRC术后AL发生率的影响，以AL的发生率为主要观察指标，p1代表研究组AL发生率，p0代表对照组AL发生率。综合参考既往相关研究，p1取0.022，p0取0.136。将数值代入公式后算得n=87.79，即每组样本含量至少为88例，按照脱落率5%计算，每组至少需93例受试者，则本研究所需总样本量至少设置为186例。

1.4 研究方法

采用Randomizer随机数字软件生成随机数字编码分配研究组与对照组，最终纳入192例患者，每组各96例（图1）。由1名研究者按照软件产生的随机数字表中的分配代码分发口服抗生素药物及指导患者进行相应肠道准备，在研究阶段，数据收集人员对于分组结果处于盲态。两组均由同一组手术医师实施标准腹腔镜下CRC根治术。分析研究组与对照组在手术当天至术后30 d之间出现AL、SSI等事件。所有纳入研究患者于手术前1 d的20点开始口服聚乙二醇电解质溶液（PEG）2 000 mL，当天全流质饮食（如进食肠内营养粉），24点后禁食；其中研究组患者分别于手术前1 d的0点、8点、16点口服硫酸庆大霉素片160 mg（即4片、规格为40 mg/片）、口服甲硝唑片400 mg（即2片、规格为200 mg/片）[

17-18]。对照组患者术前不服用任何抗菌药物。两组患者均在手术前约0.5 h预防性静脉使用抗生素（第三代头孢菌素类）[19-20]。如果手术超过3 h，则重复1次静脉使用抗生素[口服抗生素药物说明：硫酸庆大霉素片：国药准字H13022232，规格40 mg/片（4万单位），由特一药业生产；甲硝唑片：国药准字H42021947，规格200 mg/片，由远大医药生产]。

图1  病例纳入及研究设计流程图

Figure 1  Flowchart of case enrollment and study design

1.5 观察指标及评定标准

⑴ AL发生率：AL定义为吻合部位肠壁的缺损导致肠腔内和肠腔外隔室之间的连通，包括伴随临床症状的AL及无明显临床症状但被影像学证实的AL（参考Clavien-Dindo分级系统的定义及分级标准[

21-22]）。⑵ SSI发生率：SSI分为浅表切口性SSI、深部切口性SSI、器官/间隙性SSI（参考美国疾病控制与预防中心关于SSI的分类标准[23-24]）。⑶ 其他观察指标：围术期情况如手术时间、术中出血量、首次排气时间、首次排便时间、饮水进食时间、腹腔引流管留置时间、术后静脉抗生素使用时间、总住院时间、术后住院时间。术后并发症如术后肠梗阻、30 d内再入院率、30 d内再手术率、30 d内病死率、术后出血、术后吻合口狭窄、术后腹泻、术后肺部感染、术后尿路感染。实验室指标包括术前、术后1、3、5 d的C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）数值、白细胞计数（white blood cell count，WBC）数值、中细粒细胞百分比（neutrophil percentage，NEUT%）数值、血红蛋白（hemoglobin，Hb）数值、血清白蛋白（albumin，ALB）数值。

1.6 统计学处理

本研究所有的统计分析和数据处理都使用统计软件SPSS 26.0（IBM SPSS，Armonk，NY，IBM公司），计量资料数据采用均数±标准差（x¯±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料采用例数（百分比）[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结　果

2.1 一般基线资料比较

入组192例患者平均年龄为（60.31±10.02）岁；其中男性121例、女性71例；平均体质量指数（bady mass index，BMI）为（22.54±3.11）kg/m2；ASA分级Ⅱ级107例，Ⅲ级82例，Ⅳ级3例。对照组与研究组在年龄、性别、BMI值、ASA分级、术前合并症、肿瘤特征等基线资料差异均无统计学意义（均P>0.05），两组数据具有可比性（表1）。

表1  对照组和研究组基线资料比较（n=96）
Table 1  Comparison of the baseline data between the control group and study group (n=96)
资料对照组研究组t/χ2P
年龄（岁，x¯±s） 61.07±10.18 59.54±9.85 1.059 0.291
性别[n（%）]
男 63（65.63） 58（60.42） 0.559 0.455
女 33（34.37） 38（39.58）
BMI（kg/m2，x¯±s） 22.92±3.53 22.16±2.59 1.703 0.090
ASA分级[n（%）]
Ⅱ级 57（59.38） 50（52.08） 1.237 0.539
Ⅲ级 38（39.58） 44（45.83）
Ⅳ级 1（1.04） 2（2.08）
吸烟史[n（%）]
无 69（71.88） 66（68.75） 0.225 0.636
有 27（28.13） 30（31.25）
合并症[n（%）]
高血压 39（40.63） 35（36.46） 0.352 0.553
糖尿病 13（13.54） 17（17.71） 0.632 0.427
冠心病 6（6.25） 9（9.38） 0.651 0.420
血脂异常 12（12.50） 13（13.54） 0.046 0.830
肺部疾患 13（13.54） 15（15.63） 0.167 0.683
其他合并症 28（29.17） 38（39.58） 2.309 0.129
肿瘤位置[n（%）]
右半结肠 36（37.50） 36（37.50） 1.741 0.628
左半结肠 29（30.21） 31（32.29）
直肠 31（32.29） 29（30.21）
分化程度[n（%）]
低分化 19（19.79） 22（22.92） 0.397 0.820
中分化 53（55.21） 49（51.04）
高分化 24（25.00） 25（26.04）
TNM分期[n（%）]
0~Ⅰ期 16（16.67） 17（17.71） 1.087 0.780
Ⅱ期 41（42.71） 36（37.50）
Ⅲ期 37（38.54） 39（40.63）
Ⅳ期 2（2.08） 4（4.16）
大体分型[n（%）]
溃疡型 46（47.92） 45（46.88） 0.105 0.949
蕈伞型 23（23.95） 22（22.92）
隆起型 27（28.13） 29（30.20）
脉管癌栓[n（%）]
阴性 77（80.21） 73（76.04） 0.488 0.485
阳性 19（19.79） 23（23.96）
神经侵犯[n（%）]
阴性 46（47.92） 55（57.29） 1.692 0.193
阳性 50（52.08） 41（42.71）

2.2 围术期情况比较

两组患者在手术时间、术中出血量、首次排气时间、首次排便时间、饮水进食时间及术后静脉抗生素使用时间上差异均无统计学意义（均P>0.05），而研究组的腹腔引流管留置时间、总住院时间、术后住院时间均明显短于对照组（均P<0.05）（表2）。

表2  对照组和研究组围术期指标比较（n=96，x¯±s）
Table 2  Comparison of the perioperative variables between the control group and study group (n=96, x¯±s)
指标对照组研究组tP
手术时间（min） 214.86±52.44 220.70±55.37 0.749 0.454
术中出血量（mL） 114.17±166.4 108.85±159.53 0.226 0.822
首次排气时间（h） 55.44±12.49 53.22±15.53 1.091 0.277
首次排便时间（h） 64.00±19.80 62.31±16.58 0.640 0.523
饮水进食时间（d） 2.47±0.68 2.53±0.75 -0.604 0.547
腹腔引流管留置时间（h） 94.65±19.13 81.90±18.02 4.753 <0.001
术后静脉抗生素使用时间（d） 5.37±2.10 4.83±1.40 0.685 0.503
总住院时间（d） 17.31±5.59 15.21±3.29 3.177 0.002
术后住院时间（d） 10.06±2.46 9.25±1.47 2.775 0.006

2.3 术后并发症情况比较

研究组术后AL的发生率较对照组低，但差异无统计学意义（3.13% vs. 5.21%，P=0.718）。研究组术后总体SSI发生率明显低于对照组（6.25% vs. 27.08%，P<0.001），进一步对三类SSI进行差异分析，发现研究组较对照组的浅表切口性SSI发生率（2.08% vs. 11.46%，P=0.010）、深部切口性SSI发生率（1.04% vs. 10.42%，P=0.005）明显下降；研究组器官/间隙SSI的发生率较对照组有所下降，但差异无统计学意义（3.13% vs. 5.21%，P=0.718）。两组患者术后肠梗阻、术后直肠出血、术后吻合口狭窄、术后腹泻、术后肺部感染、术后尿路感染发生率以及30 d内再入院率、30 d内再手术率、30 d内病死率差异均无统计学意义（均P>0.05）（表3）。

表3  对照组和研究组术后并发症情况比较[n=96，n（%）]
Table 3  The postoperative complications of the control group and the study group were compared [n=96, n(%)]
项目对照组研究组χ2P
术后AL 5（5.21） 3（3.13） 0.130 0.718
总体SSI 26（27.08） 6（6.25） 15.000 <0.001
浅表切口性SSI 11（11.46） 2（2.08） 6.683 0.010
深部切口性SSI 10（10.42） 1（1.04） 7.811 0.005
器官/间隙SSI 5（5.21） 3（3.13） 0.130 0.718
术后肠梗阻 2（2.08） 3（3.13） 0.000 1.000
术后直肠出血 2（2.08） 1（1.04） 0.000 1.000
术后吻合口狭窄 4（4.17） 4（4.17） 0.000 1.000
术后腹泻 7（7.29） 10（10.42） 0.581 0.446
术后肺部感染 12（12.50） 9（9.38） 0.481 0.488
术后尿路感染 7（7.29） 8（8.33） 0.072 0.788
30 d内再入院 2（2.08） 1（1.04） 0.000 1.000
30 d内再手术 1（1.04） 0（0.00） — 1.000
30 d内死亡 0（0.00） 0（0.00） — —

2.4 实验室营养指标及炎症指标比较

研究组和对照组术前WBC、NEUT%、Hb、ALB、CRP数值差异均无统计学意义（均P>0.05）。研究组和对照组在术后3 d的WBC和NEUT%低于对照组，术后1、3 d的CRP低于对照组（均P<0.05）。其余时间节点的两组各项指标数值差异均无统计学意义（均P>0.05）（表4）。

表4  对照组和研究组手术前后营养指标及炎症指标比较（n=96，x¯±s）
Table 4  Comparison of nutritional and inflammatory markers between the control group and study group before and after surgery (n=96, x¯±s)
指标对照组研究组tP
Hb（g/L）
术前 126.20±19.51 128.23±20.11 -0.710 0.478
术后1 d 118.20±18.25 119.37±18.24 -0.447 0.655
术后3 d 115.19±19.12 118.06±19.25 -1.038 0.300
术后5 d 117.23±17.68 120.07±17.23 -1.129 0.260
血清ALB（g/L）
术前 39.15±4.60 39.36±4.01 -0.343 0.732
术后1 d 32.86±4.17 32.46±4.03 0.680 0.497
术后3 d 34.05±4.14 34.46±3.51 -0.741 0.460
术后5 d 34.96±3.96 35.14±3.23 -0.357 0.721
WBC（109/L）
术前 7.32±8.25 8.00±5.36 -0.682 0.496
术后1 d 12.35±3.46 11.83±3.36 1.062 0.290
术后3 d 14.82±2.96 13.18±3.35 3.600 <0.001
术后5 d 11.32±2.84 11.19±2.07 0.377 0.707
NEUT%（%）
术前 68.81±5.71 67.71±5.6 1.355 0.177
术后1 d 79.16±5.58 79.26±5.37 -0.121 0.904
术后3 d 87.53±8.09 81.81±7.98 4.934 <0.001
术后5 d 77.85±9.07 76.55±8.22 1.040 0.300
CRP（mg/L）
术前 17.13±7.54 18.49±4.99 -1.473 0.142
术后1 d 43.21±22.65 35.61±19.02 2.519 0.013
术后3 d 75.38±38.85 64.31±28.95 2.237 0.026
术后5 d 43.30±31.86 41.78±19.29 0.400 0.690

2.5 亚组分析结果

为了进一步探讨口服抗生素+MBP在特定手术区域中的保护作用，参考既往的一些回顾性研究，在数据处理阶段将患者分为右半结肠手术亚组和左半结肠及直肠手术亚组。共72例患者行右半结肠手术，其中研究组和对照组分别36例；共120例患者行左半结肠及直肠手术，其中研究组和对照组分别60例。患者的基线资料特征、手术相关变量和肿瘤病理特征在两个亚组分析中具有可比性（均P>0.05）。对于主要观察指标，在右半结肠手术亚组中，两组之间的AL和总体SSI发生率差异均无统计学意义（2.78% vs. 2.78%，P>0.999；5.56% vs. 13.89%，P=0.426）（表5）。在左半结肠及直肠手术亚组中，研究组的总体SSI发生率明显低于对照组（6.67% vs. 35.00%，P<0.001），其中浅表切口性SSI（1.67% vs. 15.00%，P=0.008）、深部切口性SSI（1.67% vs. 13.33%，P=0.038）差异有统计学意义（表6）。

表5  对照组和研究组中右半结肠手术的亚组分析（n=36）
Table 5  Analysis of right-sided colon surgery subgroup in the control group and study group (n=36)
项目对照组研究组t/χ2P
年龄（岁，x¯±s） 62.89±9.31 59.33±7.48 1.787 0.078
性别[n（%）]
男 21（58.33） 22（61.11） 0.058 0.810
女 15（41.67） 14（38.89）
BMI（kg/m2，x¯±s） 22.71±3.49 21.61±2.35 1.580 0.119
ASA[n（%）]
Ⅱ级 22（61.11） 18（50.00） 0.936 0.626
Ⅲ级 13（36.11） 17（47.22）
Ⅳ级 1（2.78） 1（2.78）
吸烟[n（%）]
否 27（75.00） 28（77.78） 0.077 0.781
是 9（25.00） 8（22.22）
合并症[n（%）]
高血压 18（50.00） 15（41.67） 0.503 0.478
糖尿病 10（27.78） 8（22.22） 0.296 0.586
冠心病 2（5.56） 2（5.56） 0.000 1.000
血脂异常 9（25.00） 8（22.22） 0.077 0.781
肺部疾患 3（8.33） 6（16.67） 0.508 0.476
其他合并症 10（27.78） 11（27.78） 0.000 1.000
表6  对照组和研究组中接受左半结肠及直肠手术的亚组分析（n=60）
Table 6  Analysis of left-sided colon and rectal surgery subgroup in the control group and study group (n=60)
项目对照组研究组t/χ2P
年龄（岁，x¯±s） 59.98±10.6 59.67±11.1 0.160 0.873
性别[n（%）]
男 42（70.00） 36（60.00） 1.319 0.251
女 18（30.00） 24（40.00）
BMI（kg/m2，x¯±s） 23.05±3.58 22.49±2.69 0.959 0.340
ASA[n（%）]
Ⅱ级 35（58.33） 32（53.33） 1.598 0.450
Ⅲ级 25（41.67） 27（45.00）
Ⅳ级 0（0.00） 1（1.67）
吸烟[n（%）]
否 42（70.00） 38（63.33） 0.600 0.439
是 18（30.00） 22（36.67）
合并症[n（%）]
高血压 21（35.00） 20（33.33） 0.037 0.847
糖尿病 3（5.00） 9（15.00） 3.333 0.068
冠心病 4（6.67） 7（11.67） 0.901 0.343
血脂异常 3（5.00） 5（8.33） 0.134 0.714
肺部疾患 10（16.67） 9（15.00） 0.063 0.803
其他合并症 18（30.00） 27（45.00） 2.880 0.090
分化程度[n（%）]
低分化 11（18.33） 14（23.33） 0.455 0.796
中分化 31（51.67） 29（48.33）
高分化 18（30.00） 17（28.33）
TNM分期[n（%）]
0~Ⅰ期 9（15.00） 13（21.67） 3.136 0.371
Ⅱ期 30（50.00） 23（38.33）
Ⅲ期 21（35.00） 23（38.33）
Ⅳ期 0（0.00） 1（1.67）
大体分型[n（%）]
溃疡型 41（68.33） 40（66.67） 1.399 0.497
蕈伞型 19（31.67） 19（31.67）
隆起型 0（0.00） 1（1.67）
脉管癌栓[n（%）]
阴性 47（78.33） 43（71.67） 0.711 0.399
阳性 13（21.67） 17（28.33）
神经侵犯[n（%）]
阴性 21（35.00） 28（46.67） 1.690 0.194
阳性 39（65.00） 32（53.33）
手术时间（min，x¯±s） 208.25±47.76 221.82±57.88 -1.400 0.164
术中出血量（mL，x¯±s） 123.67±202.37 91.17±63.11 1.188 0.237
首次排气时间（h，x¯±s） 56.00±11.75 52.50±17.20 1.301 0.196
首次排便时间（h，x¯±s） 62.00±20.82 63.50±15.82 -0.444 0.658
饮水进食时间（d，x¯±s） 2.47±0.65 2.63±0.76 -1.292 0.199
腹腔引流管留置时间（d） 94.00±19.55 75.83±16.96 5.436 <0.001
术后静脉抗生素使用时间（d，x¯±s） 5.95±1.91 5.25±1.08 1.935 0.114
总住院时间（d，x¯±s） 17.93±5.65 15.28±3.74 3.030 0.003
术后住院时间（d，x¯±s） 10.30±2.82 9.10±1.28 2.996 0.003
术后AL[n（%）] 4（6.67） 2（3.33） 0.175 0.675
表5  对照组和研究组中右半结肠手术的亚组分析（n=36）（续）
Table 5  Analysis of right-sided colon surgery subgroup in the control group and study group (n=36) (continued)
项目对照组研究组t/χ2P
分化程度[n（%）]
低分化 8（22.22） 8（22.22） 0.381 0.827
中分化 22（61.11） 20（55.56）
高分化 6（16.67） 8（22.22）
TNM分期[n（%）]
0~Ⅰ期 7（19.44） 4（11.11） 1.104 0.776
Ⅱ期 11（30.56） 12（33.33）
Ⅲ期 16（44.44） 17（47.22）
Ⅳ期 2（5.56） 3（8.33）
大体分型[n（%）]
溃疡型 5（13.89） 5（13.89） 0.162 0.922
蕈伞型 4（11.11） 3（8.33）
隆起型 27（75） 28（77.78）
脉管癌栓[n（%）]
阴性 30（83.33） 30（83.33） 0.000 1.000
阳性 6（16.67） 6（16.67）
神经侵犯[n（%）]
阴性 25（69.44） 27（75.00） 0.277 0.599
阳性 11（30.56） 9（25.00）
手术时间（min，x¯±s） 225.89±58.47 218.83±51.64 0.543 0.589
术中出血量（mL，x¯±s） 98.33±75.54 138.33±246.85 -0.93 0.356
首次排气时间（h，x¯±s） 54.50±13.75 54.42±12.37 0.027 0.979
首次排便时间（h，x¯±s） 67.33±17.77 60.33±17.83 1.668 0.100
饮水进食时间（d，x¯±s） 2.47±0.74 2.36±0.72 0.646 0.520
腹腔引流管留置时间（d） 95.72±18.61 92.00±15.12 0.931 0.355
术后静脉抗生素使用时间（d，x¯±s） 5.16±2.18 4.83±1.51 1.194 0.237
总住院时间（d，x¯±s） 16.28±5.42 15.08±2.41 1.209 0.231
术后住院时间（d，x¯±s） 9.67±1.66 9.50±1.73 0.417 0.678
术后AL[n（%）] 1（2.78） 1（2.78） 0.000 >0.999
总体SSI[n（%）] 5（13.89） 2（5.56） 0.633 0.426
浅表切口性SSI 2（5.56） 1（2.78） 0.000 >0.999
深部切口性SSI 2（5.56） 0（0.00） 0.514 0.473
器官/间隙SSI 1（2.78） 1（2.78） 0.000 >0.999
术后肠梗阻[n（%）] 1（2.78） 0（0.00） — >0.999
30 d内再入院[n（%）] 0（0.00） 0（0.00） — —
30 d内再手术[n（%）] 0（0.00） 0（0.00） — —
30 d内死亡（%） 0（0.00） 0（0.00） — —
术后直肠出血[n（%）] 1（2.78） 0（0.00） — >0.999
术后吻合口狭窄[n（%）] 1（2.78） 1（2.78） 0.000 >0.999
术后腹泻[n（%）] 2（5.56） 3（8.33） 0.000 >0.999
术后肺部感染[n（%）] 4（11.11） 5（13.89） 0.000 >0.999
术后尿路感染[n（%）] 2（5.56） 4（11.11） 0.182 0.670
表6  对照组和研究组中接受左半结肠及直肠手术的亚组分析（n=60）（续）
Table 6  Analysis of left-sided colon and rectal surgery subgroup in the control group and study group (n=60) (continued)
项目对照组研究组t/χ2P
总体SSI[n（%）] 21（35.00） 4（6.67） 14.602 <0.001
浅表切口性SSI 9（15.00） 1（1.67） 6.982 0.008
深部切口性SSI 8（13.33） 1（1.67） 4.324 0.038
器官/间隙SSI 4（6.67） 2（3.33） 0.175 0.675
术后肠梗阻[n（%）] 1（1.67） 3（5.00） 0.259 0.611
30 d内再入院[n（%）] 2（3.33） 1（1.67） 0.000 1.000
30 d内再手术[n（%）] 1（1.67） 0（0.00） — 1.000
30 d内死亡[n（%）] 0（0.00） 0（0.00） — —
术后直肠出血[n（%）] 1（1.67） 1（1.67） 0.000 1.000
术后吻合口狭窄[n（%）] 3（5.00） 3（5.00） 0.000 1.000
术后腹泻[n（%）] 5（8.33） 7（11.67） 0.370 0.543
术后肺部感染[n（%）] 8（13.33） 4（6.67） 1.481 0.224
术后尿路感染[n（%）] 5（8.33） 4（6.67） 0.000 1.000

3 讨　论

3.1 口服抗生素+MBP可降低术后总体SSI的发生率

在本次研究中，只有接受择期腹腔镜手术的结直肠恶性肿瘤患者被纳入，采用严格的纳入标准以减少偏倚，参与研究的受试者均由同一手术小组施行标准的CRC根治手术。术前采用的口服抗生素，具有抵抗革兰氏阴性菌和厌氧菌的能力[

18]。研究组患者术前1 d口服硫酸庆大霉素160 mg和甲硝唑400 mg，其活性抗菌谱扩展到结肠和直肠中遇到的大多数厌氧菌，每8 h给药1次，共给药3次。甲硝唑口服或静脉给药的体内分布过程相似，口服给药后吸收良好，血药峰浓度出现在给药后1~2 h；硫酸庆大霉素口服后很少吸收，在肠道中能达高浓度。

研究显示，应用口服抗生素+MBP可显著降低SSI的总体发生率、浅表切口性SSI的发生率和深部切口性SSI的发生率。越来越多的证据表明，肠道微生物群也参与伤口愈合过程，特别是在肠吻合口愈合或AL的发展中。除手术技术外，吻合口区域肠黏膜的细菌定植也会影响吻合口愈合不良的发生。由于手术创伤产生的缺血，肠黏膜细菌（如粪肠球菌或铜绿假单胞菌）在患者的肠道组织中产生表达胶原酶和激活一系列蛋白酶的能力，这种机制能够促进合成组织的降解，导致手术新建肠吻合口的脆弱性[

25]。为了预防这些影响肠吻合口愈合的不良因素，术前应用口服抗生素旨在通过减少肠道和手术区域的细菌污染来创造一个相对清洁的手术操作及伤口愈合环境。而两组患者的AL、术后肠梗阻、30 d内再入院、30 d内再手术、30 d内死亡、术后出血、术后吻合口狭窄、术后腹泻、术后肺部感染、术后尿路感染的发生率无明显差别，这些结果与既往的回顾性研究和一些综述一致。但两组在腹腔引流管留置时间、总住院时间、术后住院时间上差异具有统计学意义，且均为研究组低于对照组，这与既往结果存在一些不同，可能预示着应用口服抗生素+MBP能够更好地促进术后恢复。此外，一些客观的实验室炎症指标也进一步验证了口服抗生素+MBP联合使用的益处。

3.2 亚组分析显示出口服抗生素+MBP在左半结肠及直肠手术中的优势

为了澄清既往回顾性分析研究中所报道的因手术部位或将结肠手术与直肠手术混合分析所导致的相关误差，本研究将患者分为右半结肠手术亚组和左半结肠及直肠手术亚组。结果显示，在择期腹腔镜CRC切除术后30 d内，口服抗生素+MBP肠道准备方案能有效降低术后总体SSI的发生率。在左半结肠及直肠手术（包括降结肠癌、乙状结肠癌和直肠癌）亚组的患者中，这种方案的保护效果尤其显著，而在右半结肠手术（仅包括升结肠癌）亚组的患者则没有明显受益于这种效果。SSI是结直肠手术后最常见的并发症之一，大大增加了患者的发病率和医疗费用[

26]。结肠菌群是SSI的主要原因，术前进行肠道准备以减少细菌负担和粪便内容物[27]。最近，许多随机对照试验、大型回顾性队列研究和几项Meta分析[3, 9, 28-29]对口服抗生素+MBP进行了评估，表明口服抗生素+MBP联合使用具有显著的疗效，SSI发生率下降。然而，这些研究也有一定的局限性。首先大多数研究包括开放手术入路，而开放手术入路比腹腔镜手术本身就具有更高的SSI风险，因此得到的研究结果存在一定偏倚[30]。其次，手术适应证包括良性和恶性疾病，如炎症性肠病和肠憩室炎，这些患者接受择期结肠切除术有显著增加SSI发生率的风险，特别是深部切口SSI和器官/间隙SSI[31-32]。此外，既往研究未曾报道和限制术后预防性静脉抗生素的选择和使用时间，因为联合使用口服抗生素和静脉注射抗生素也被证实与SSI较低的发生率有显著的相关性，从而干扰研究结果[33]。除此之外，在一些长期的回顾性研究中，口服抗生素的种类选择、使用剂量和时间在不同的年代有所不同，这使获得的相应结果也难以转化为临床实践。

3.3 口服抗生素+MBP的特定手术区域保护功能

当前研究中最突出的发现是术前口服抗生素+MBP的特定手术区域保护功能，这在以前的研究中很少被报道过。这样的亚群定义有几个方面的原因：第一，不同的胚胎起源和解剖结构。右半结肠由肠系膜上动脉供应，静脉血主要通过肠系膜上静脉回流至右肝。肠系膜下动脉供应左半结直肠，经肠系膜下静脉汇入脾静脉，再经门静脉左支汇入左肝。因此，在以往的文献中，结肠腔内的微生物群落分布有明显的差异[

34]。第二，右半结肠癌患者更容易出现全身症状，而左半结肠癌患者则可能出现消化障碍或排便习惯改变。此外，右半和左半CRC患者在预后和化疗药物敏感性方面也存在显著差异。由于在CRC中，根据详细的解剖分类，如升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠及直肠，实际难以估计样本量。因此，本研究的亚组分析仅针对右半结肠手术和左半结肠及直肠手术进行，以满足统计检验效力，同时符合临床实践上的实际需要。亚组分析的结果表明口服抗生素+MBP这种肠道准备方案在左半结肠及直肠手术中具有明显的优势，可显著降低总体SSI的发生率。恶性肿瘤的生理功能、肿瘤发生发展及临床特征各不相同，在右半结肠中，细菌的浓度范围为106~107 CFU/mL，而在左半结肠及直肠中，这些数字上升到了1011~1012 CFU/mL，由于这样的污染环境也因此增加了左半结肠和直肠切除术后SSI的发生风险[35]。研究[36]也表明，右半结肠切除术后SSI的发生风险较低。从理论上讲，口服抗生素+MBP模式可以去除左半结直肠内的较高细菌负荷，从而降低SSI的风险。值得注意的是，口服抗生素的应用也存在一些潜在的副作用，如术后艰难梭菌感染、药物过敏、肠道内菌群失调等。

3.4 研究的局限性

本研究有几个局限性：首先，没有在对照组中使用任何安慰剂，这可能是一个偏倚的来源。其次，由于实施程序上的问题，外科医生和患者在研究组分配中没有被隐瞒，故在目前的试验中，缺乏双盲也可能带来一些偏倚。此外，根据“加速术后康复”原则，建议行右半结肠手术的患者应放弃使用MBP，然而，MBP仍然是根据外科医生的建议进行的常规操作，特别是对于直肠癌患者。最后，本研究由于样本量限制的原因，未按详细的解剖分类进行亚组分析。在没有MBP或多中心特异性解剖亚组分析的情况下，期望未来对联合使用口服抗生素+MBP的研究应该着力于解决上述问题。

择期腹腔镜CRC手术前给予口服抗生素+MBP能够显著降低术后总体SSI的发生率及促进术后恢复，这种保护作用在左半结肠及直肠手术中尤为显著，在择期腹腔镜左半结肠及直肠手术前可考虑采用该肠道准备方案。

作者贡献声明

王孟文主要负责本论文的选题、临床研究的实施、研究数据的收集处理和统计分析，以及原稿的撰写及修改；张驰主要负责协助临床研究的实施、研究数据的收集与统计分析以及参考文献的引用；胡桂主要负责研究资料与方法的核定；林昌伟主要负责研究结果的质量控制；叶永鑫主要负责图表的制作及协助临床研究的实施；张翼主要负责选题，研究流程的设计与质量把控，以及对原稿的修改。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突。

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