摘要
术后早期复发是胆囊癌预后不良的重要危险因素，越来越多的证据表明辅助化疗可以改善患者的预后。但目前有关意外胆囊癌（IGBC）二次术后早期复发及辅助化疗对患者预后的影响尚未见报道。因此，本文探讨IGBC二次术后早期复发的危险因素及分析辅助化疗对于早期复发和非早期复发患者的疗效，以为临床提供决策支持。
回顾性收集2011年1月—2021年12月于西安交通大学第一附属医院肝胆外科因IGBC行意向性根治术的170例患者的临床病理资料，分析患者术后早期复发的影响因素（早期复发定义为二次意向根治术后12个月内），以及患者术后无复发生存（RFS）与总体生存（OS）的影响因素。
170例行IGBC意向性根治术后患者，随访期间复发者73例（42.94%）、早期复发者41例（24.12%）。IGBC术后早期复发患者中位OS时间明显短于非早期复发患者（
意外胆囊癌（incidental gallbladder cancer，IGBC）是因胆囊结石、胆囊息肉等胆囊良性疾病行胆囊切除术，术中或术后病理检查偶然发现的胆囊
越来越多的证据表明，术后早期复发是胆囊
回顾性分析2011年1月—2021年12月于西安交通大学第一附属医院肝胆外科因IGBC行意向性根治术的170例患者的临床病理资料，其中男性41例（24.1%），女性129例（75.9%）；年龄30~83岁，平均（57.79±10.34）岁。纳入标准：⑴ 初次胆囊切除术后病理证实为胆囊癌者；⑵ 行二次意向性根治术者，病理切缘为R0/R1者；⑶ 术前未接受新辅助治疗或其他针对恶性肿瘤治疗者；⑷ 临床病理及随访资料完整者。排除标准：⑴ 合并消化系统其他恶性肿瘤者；⑵ 姑息性手术切除者；⑶ 存在远处转移（M1）者；⑷ 因为非胆囊癌转移复发者；⑸ 术后围术期30 d内死亡者。本研究通过西安交通大学第一附属医院伦理委员会审批（批号：XJTU1AF2022LSK-089）。所有患者及家属均签署知情同意书。
本研究纳入170例患者中，其中3例（1.8%）患者为院内术后病理发现行二次根治手术；初次胆囊切除术后病理提示，胆囊肿瘤位置：颈部14例、体部29例、底部10例、体底部9例、弥漫6例、位置不详102例；肿瘤细胞病理类型：腺癌157例、黏液腺癌5例、腺鳞癌2例、神经内分泌癌1例、不详5例。二次手术中，152例患者行根治性切除术（肝楔形切除/IVb+V段切除+淋巴结清扫），18例患者行扩大根治术（肝楔形切除/IVb+V段切除+淋巴结清扫+胃部分切除/胆管切除/门静脉部分切除/结肠部分切除），二次术后病理切缘R0 165例、R1 5例。根据第8版AJCC分期对170例患者重新分期，T1b 42例、T2期14例、T3期110例、T4期4例；N0期135例、N1期26例、N2期9例；TNM分期：Ⅰ期38例、ⅡA期8例、ⅡB期3例、ⅢA期83例、ⅢB期25例、ⅣA期4例、ⅣB期9例。病灶残留指二次术后病理标本中任何组织经病理检查发现癌细胞，包括邻近脏器、脂肪组织、结缔组织及淋巴
辅助化疗方案的采用美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）制定的《肿瘤临床实践指南
所有患者术后均接受随访。术后以门诊和电话方式进行常规随访，术后1年内每3个月复查肝功能、肿瘤标志物：癌胚抗原（CEA）、糖类抗原19-9（CA19-9）、CA125、上腹部B超、CT或MRI检查。随后每3~6个月随访1次。观察术后无复发生存（recurrence free survival，RFS）时间及OS时间，RFS时间定义为从患者治疗开始到肿瘤进展、复发或远处转移的时间；OS时间定义从手术治疗开始到死亡或末次随访的时间；早期复发定义为肿瘤复发在二次手术切除术后12个月
170例行IGBC意向性根治术后患者，中位随访时间50个月，随访期间复发者73例（42.94%）、早期复发者41例（24.12%）；存活106例（62.35%），死亡64例（37.65%），死亡原因均为肿瘤复发转移致多器官功能衰竭后死亡；术后RFS时间1~139个月、OS时间2~139个月；中位RFS时间及OS时间分别为73.0个月、85.0个月；1、3、5年RFS率分别为75.9%、59.2%、48.3%，1、3、5年OS率分别为84.7%、62.4%、51.7%。早期复发患者中位OS时间仅为10.0个月，明显差于非早期复发患者（
图1 早期复发与非早期复发的IGBC患者术后Kaplan-Meier生存曲线
Figure 1 Kaplan-Meier survival curves for IGBC patients with early recurrence and non-early recurrence after surgery
单变量分析显示，初次术后T分期、病理分化程度、初次术后胆囊管切缘、CA19‑9水平、CA125水平、手术切除范围、二次术后病理切缘、N分期、肝侵犯、病灶残留是影响IGBC术后复发的危险因素（均P<0.05）（
| 因素 | 非早期复发 （n=129） | 早期复发 （n=41） | P | 因素 | 非早期复发 （n=129） | 早期复发 （n=41） | P | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 性别 | 二次手术时间（周） | |||||||||
| 男 | 31（24.0） | 10（24.4） | 0.002 | 0.963 | ≤2 | 60（46.5） | 21（51.2） | -0.048 | 0.654 | |
| 女 | 98（76.0） | 31（75.6） | >2~4 | 46（35.7） | 13（31.7） | |||||
| 年龄（岁） | >4 | 23（17.8） | 7（17.1） | |||||||
| ≤65 | 104（80.6） | 28（68.3） | 2.724 | 0.099 | 手术切除范围 | |||||
| >65 | 25（19.4） | 13（31.7） | 根治术 | 121（93.8） | 31（75.6） | 10.872 | 0.001 | |||
| 胆囊结石 | 扩大根治术 | 8（6.2） | 10（24.4） | |||||||
| 否 | 23（17.8） | 4（9.8） | 1.158 | 0.218 | 二次术后病理切缘 | |||||
| 是 | 106（82.2） | 37（90.2） | R0 | 128（99.2） | 37（90.2） | 8.790 | 0.003 | |||
| 初次术后T分期 | R1 | 1（0.8） | 4（9.8） | |||||||
| T1b | 48（37.2） | 5（12.2） | -3.180 | 0.001 | N分期 | |||||
| T2 | 15（11.6） | 4（9.8） | N0 | 115（89.1） | 20（48.8） | 31.008 | <0.001 | |||
| T3 | 66（51.2） | 32（78.0） | N1~2 | 14（10.9） | 21（51.2） | |||||
| 病理分化程度 | 肝侵犯 | |||||||||
| 高分化 | 45（34.9） | 2（4.9） | -5.206 | <0.001 | 否 | 121（93.8） | 32（78.0） | 8.575 | 0.003 | |
| 中分化 | 60（46.5） | 15（36.6） | 是 | 8（6.2） | 9（22.0） | |||||
| 低分化 | 24（18.6） | 24（58.5） | 神经浸润 | |||||||
| 初次术后胆囊管切缘 | 否 | 120（93.0） | 40（97.6） | 1.157 | 0.282 | |||||
| 阴性 | 118（91.5） | 31（75.6） | 7.231 | 0.007 | 是 | 9（7.0） | 1（2.4） | |||
| 阳性 | 11（8.5） | 10（24.4） | 脉管癌栓 | |||||||
| 术前总胆红素（μmol/L） | 否 | 126（97.7） | 39（95.1） | 0.710 | 0.399 | |||||
| ≤17.1 | 115（89.1） | 35（85.4） | 0.429 | 0.513 | 是 | 3（2.3） | 2（4.9） | |||
| >17.1 | 14（10.9） | 6（14.9） | 病灶残留 | |||||||
| CEA（ng/mL） | 否 | 93（72.1） | 9（22.0） | 32.592 | <0.001 | |||||
| ≤5.0 | 125（96.9） | 37（90.2） | 3.073 | 0.080 | 是 | 36（27.9） | 32（78.0） | |||
| >5.0 | 4（3.1） | 4（9.8） | 辅助化疗 | |||||||
| CA19-9（U/mL） | 否 | 97（75.2） | 34（82.9） | 1.052 | 0.305 | |||||
| ≤39.0 | 124（96.1） | 30（73.2） | 19.225 | <0.001 | 是 | 32（24.8） | 7（17.1） | |||
| >39.0 | 5（3.9） | 11（26.8） | ||||||||
| CA125（U/mL） | ||||||||||
| ≤35.0 | 103（79.8） | 24（58.5） | 7.476 | 0.006 | ||||||
| >35.0 | 26（20.2） | 17（41.5） |
| 临床病理因素 | B | SE | Wald | OR（95% CI） | P |
|---|---|---|---|---|---|
| 病理分化程度 | |||||
| 中分化 vs. 高分化 | 2.015 | 0.847 | 5.653 | 5.501（1.425~19.488） | 0.017 |
| 低分化 vs. 高分化 | 3.426 | 0.873 | 15.402 | 20.758（5.557~80.239） | <0.001 |
| CA19-9（>39.0 U/mL vs. ≤39.0 U/mL） | 2.069 | 0.823 | 6.317 | 7.920（1.557~39.771） | 0.012 |
| 病灶残留（是vs. 否） | 2.086 | 0.493 | 17.888 | 8.050（3.062~21.160） | <0.001 |
多变量Cox回归模型分析显示，病理分化程度、早期复发、病灶残留是影响IGBC术后OS时间的独立危险因素（均P<0.05），辅助化疗是术后OS时间的独立保护性因素（P<0.05）。病理分化程度、CA19-9水平、手术切除范围、病灶残留是影响IGBC术后RFS时间的独立危险因素（均P<0.05）（
| 因素 | OS时间 | RFS时间 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 单变量分析 | 多变量分析 | 单变量分析 | 多变量分析 | ||||||
| HR（95% CI） | P | HR（95% CI） | P | HR（95% CI） | P | HR（95% CI） | P | ||
| 性别 | |||||||||
| 女vs.男 | 1.029（0.577~1.836） | 0.923 | — | — | 1.242（0.704~2.192） | 0.454 | — | — | |
| 年龄（岁） | |||||||||
| >65 vs. ≤65 | 1.113（0.622~1.992） | 0.717 | — | — | 1.114（0.647~1.918） | 0.698 | — | — | |
| 胆囊结石 | |||||||||
| 是vs否 | 2.204（0.950~5.113） | 0.066 | — | — | 1.909（0.915~3.983） | 0.085 | — | — | |
| 初次术后T分期 | |||||||||
| T2 vs. T1 | 1.367（0.475~3.934） | 0.562 | — | — | 1.898（0.747~4.822） | 0.178 | — | — | |
| T3 vs. T1 | 2.936（1.523~5.658） | 0.001 | — | — | 3.107（1.660~5.813） | <0.001 | — | — | |
| 病理分化程度 | |||||||||
| 中分化vs.高分化 | 2.744（1.244~6.054） | 0.012 | 2.216（1.055~4.654） | 0.036 | 2.900（1.376~6.111） | 0.005 | 2.846（1.335~6.069） | 0.007 | |
| 低分化vs.高分化 | 5.583（2.679~12.919） | <0.001 | 3.225（1.461~7.121） | 0.004 | 6.804（3.230~14.330） | <0.001 | 6.160（2.877~13.193） | <0.001 | |
| 初次术后胆囊管切缘 | |||||||||
| 阳性vs.阴性 | 2.972（1.628~5.423） | <0.001 | — | — | 2.751（1.547~4.894） | 0.001 | — | — | |
| 术前总胆红素（μmol/L） | |||||||||
| >17.1 vs. ≤17.1 | 1.300（0.642~2.634） | 0.466 | — | — | 1.340（0.687~2.615） | 0.391 | — | — | |
| CEA（ng/mL） | |||||||||
| >5.0 vs. ≤5.0 | 2.315（0.926~5.788） | 0.073 | — | — | 2.511（1.184~5.818） | 0.032 | — | — | |
| CA19-9（U/mL） | |||||||||
| >39.0 vs. ≤39.0 | 5.588（2.938~10.630） | <0.001 | — | — | 4.785（2.554~8.963） | <0.001 | 2.538（1.297~4.965） | 0.007 | |
| CA125（U/mL） | |||||||||
| >35.0 vs. ≤35.0 | 1.941（1.157~3.256） | 0.012 | — | — | 1.638（0.999~2.685） | 0.051 | — | — | |
| 二次手术时间（周） | |||||||||
| >2~4 vs. ≤2 | 0.982（0.566~1.705） | 0.949 | — | — | 0.954（0.569~1.099） | 0.858 | — | — | |
| >4 vs. ≤2 | 1.114（0.558~2.221） | 0.760 | — | — | 1.146（0.605~2.172） | 0.675 | — | — | |
| 手术切除范围 | |||||||||
| 扩大根治术vs.根治术 | 3.355（1.848~6.090） | <0.001 | — | — | 3.230（1.822~5.725） | <0.001 | 2.111（1.154~3.860） | 0.015 | |
| 二次术后病理切缘 | |||||||||
| R1 vs. R0 | 3.720（1.348~10.265） | 0.011 | — | — | 4.803（1.924~11.989） | 0.001 | — | — | |
| N分期 | |||||||||
| N1~2 vs. N0 | 3.713（2.231~6.180） | <0.001 | — | — | 3.337（2.050~5.434） | <0.001 | — | — | |
| 肝侵犯 | |||||||||
| 是vs.否 | 2.303（1.202~4.412） | 0.012 | — | — | 2.265（1.218~4.211） | 0.010 | — | — | |
| 神经浸润 | |||||||||
| 是vs.否 | 0.776（0.243~2.475） | 0.668 | — | — | 0.428（0.105~1.747） | 0.237 | — | — | |
| 脉管癌栓 | |||||||||
| 是vs.否 | 1.797（0.563~5.736） | 0.322 | — | — | 1.681（0.529~5.343） | 0.379 | — | — | |
| 是否早期复发 | |||||||||
| 是vs.否 | 24.684（13.826~44.067） | <0.001 | 29.558（14.250~61.311） | <0.001 | — | — | — | — | |
| 病灶残留 | |||||||||
| 是vs.否 | 4.116（2.458~6.891） | <0.001 | 2.416（1.361~4.287） | 0.003 | 3.135（1.963~5.007） | <0.001 | 2.571（1.547~4.273） | <0.001 | |
| 辅助化疗 | |||||||||
| 是vs.否 | 0.501（0.247~0.957） | 0.037 | 0.260（0.123~0.551） | <0.001 | 0.767 （0.428~1.376） | 0.374 | — | — | |
分析辅助化疗对于有无病灶残留及是否早期复发的影响，结果显示，病灶残留患者中，未接受辅助化疗和接受辅助化疗者中位RFS时间分别为11.0、52.0个月（
图2 辅助化疗对有无病灶残留的IGBC患者术后预后的影响 A：无病灶残留患者的RFS曲线；B：无病灶残留患者的OS曲线；C：病灶残留患者的RFS曲线；D：病灶残留患者的OS曲线
Figure 2 The influence of adjuvant chemotherapy on postoperative prognosis of IGBC patients with and without residual lesions A: RFS curves for patients without residual lesions; B: OS curves for patients without residual lesions; C: RFS curves for patients with residual lesions; D: OS curves for patients with residual lesions
图3 辅助化疗对是否早期复发的IGBC患者术后预后的影响 A：非早期复发患者的RFS曲线；B：非早期复发患者的OS曲线；C：早期复发患者的RFS曲线；D：早期复发患者的OS曲线
Figure 3 The influence of adjuvant chemotherapy on postoperative prognosis of IGBC patients with and without early recurrence A: RFS curves for non-early recurrence patients; B: OS curves for non-early recurrence patients; C: RFS curves for early recurrence patients; D: OS curves for early recurrence patients
随着腹腔镜胆囊切除术的广泛开展，IGBC病例数量呈逐年增长的趋势。受医疗条件限制，部分患者即使术中发现为IGBC，也无法完成根治性手术，这对胆囊癌术前精准评估提出更高的要
研
对于IGBC二次手术治疗方案主要取决于初次手术病理T分期。遗憾的是，初次手术仅行单纯的胆囊切除并不能获得准确的T分期，从而限制综合治疗方案的制
病灶残留是指二次术后病理标本中胆囊邻近脏器、脂肪组织、结缔组织及淋巴结等经病理检查发现癌细胞，其能够较好地兼顾肿瘤局部浸润、淋巴结状态及肿瘤生物学行为等特征，从而为IGBC的治疗方案选择提供参考。Ramos
在二次手术时间窗方面，目前推荐的二次手术最佳时期为胆囊切除术后4~8
胆囊癌的辅助治疗目前缺乏统一标准，仍存在一定争议，如何筛选出辅助化疗潜在获益的胆囊癌患者仍是胆道外科医生关注热点及难点，适应证主要包括T2期以上、淋巴结阳性或R1切除或合并神经浸润或脉管侵犯等不良预后病理特征
本研究初步发现，病理分化程度、CA19-9及病灶残留与IGBC二次术后早期复发独立相关，术后辅助化疗可以有效改善病灶残留及早期复发患者的预后，但仍存在以下不足：⑴本研究纳入大多数患者为基层医院的转诊患者，初次胆囊切除术中是否完整切除、有无胆汁漏等，病理诊断水平差异及报告不规范等可能造成研究偏倚；⑵ 本研究为单中心回顾性研究，辅助化疗样本量相对较小，仍需多中心、大样本、前瞻性研究进一步评估辅助化疗对于早期复发患者预后的有效性及安全性；⑶ 辅助化疗方案及周期不同可能是影响辅助化疗有效性的潜在因素。
综上所述，病灶残留是IGBC早期复发及预后的独立危险因素，辅助化疗可以改善早期复发患者OS；在有病灶残留的患者中，接受辅助化疗可有助于改善患者RFS及OS。规范IGBC的管理，详细记录初次胆囊切除术中情况，二次手术前进行病理组织标本会诊，明确初次术后肿瘤T分期、肿瘤分化程度、手术切缘、肿瘤细胞类型、有无神经浸润及脉管癌栓等重要病理特征，将为患者综合治疗决策制定提供参考依据，有效改善患者的预后。
作者贡献声明
李起、耿智敏设计了这项研究并进行了数据分析、图表绘制和写作；刘恒超、李孟柯、高琦负责数据采集；陈晨、张东、耿智敏负责文章审阅。
利益冲突
所有作者均声明不存在利益冲突。
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