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肝动脉灌注化疗与经动脉化疗栓塞/栓塞治疗不可切除肝细胞癌疗效与安全性系统评价和Meta分析

  • 赵益 1
  • 程盛 2
  • 王永琛 1
  • 黄平 1 ✉
1. 重庆医科大学附属第一医院 肝胆外科，重庆 400010； 2. 重庆市垫江县人民医院 泌尿外科，重庆 408300

中图分类号： R735.7

最近更新：2022-07-30

DOI：10.7659/j.issn.1005-6947.2022.07.002

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EN 引
目录contents

摘要

背景与目的

肝细胞癌（HCC）是常见的恶性肿瘤之一。经动脉化疗栓塞（TACE）和经动脉栓塞（TAE）是不可切除HCC的常见治疗选择。近年来，肝动脉灌注化疗（HAIC）已用于治疗晚期HCC，并且取得了良好的治疗效果。但是，很少有研究直接将HAIC与TACE/TAE进行比较。因此，本研究旨在评估HAIC与TACE/TAE治疗不可切除HCC的疗效和安全性。

方法

检索PubMed、OvidSP、Cochrane Library、Web of Science、万方数据库、中国知网及维普中文期刊数据库中截至2021年8月14日发表的有关HAIC和TACE/TAE治疗不可切除HCC的文献；提取总生存期（OS），无病生存期（PFS），客观反应率（ORR），疾病控制率（DCR）和不良事件等结局指标的相关数据，用Review Manager 5.4软件进行Meta分析。

结果

最终共纳入5篇文献。Meta分析结果显示，HAIC组在OS（HR=0.39，95% CI=0.18~0.86，P= 0.02），ORR（RR=3.82，95% CI=2.41~6.04，P<0.000 01）和DCR（RR=1.52，95% CI=1.12~2.05，P=0.006）方面优于TACE/TAE组。并且，敏感度分析排除可能的异质性来源后，结果仍一致。HAIC组与TACE/TAE组之间PFS差异无统计学意义（HR=0.34，95% CI =0.11~1.04，P =0.06），但排除可能的异质性来源后，HAIC组的PFS优于TACE/TAE组（HR=0.56，95% CI=0.43~0.73，P<0.000 1）。对于任何等级的不良事件，HAIC组发生血小板减少症（RR=1.59，95% CI=1.04~2.44，P=0.03）和腹泻（RR=4.57，95% CI=2.01~10.37，P=0.003）的风险高于TACE/TAE组，而发生丙氨酸氨基转移酶升高（RR=0.57，95% CI=0.35~0.92，P=0.02）、高胆红素血症（RR=0.37，95% CI=0.26~0.53，P<0.000 01）的风险低于TACE/TAE组；对于3~4级不良事件，HAIC组发生白细胞减少症的风险高于TACE/TAE组（RR=6.32，95% CI=1.71~23.28，P=0.006）；无论是3~4级或任何等级的不良事件，HAIC组发生发热的风险低于TACE/TAE组（P<0.05）；两组的贫血、中性粒细胞减少症、低蛋白血症、腹痛、呕吐等发生情况差异均无统计学意义（均P>0.05）。

结论

与TACE/TAE相比，HAIC具有更好的肿瘤反应、更长的生存期以及可接受的不良反应，是不可切除HCC患者更好的治疗选择。

肝癌是全球第六大最常见的癌症和第三大癌症死亡原因，2020年约有新增病例90.6万例和相关死亡病例83万例[

1]。近30年来，全球肝癌发病率和病死率一直呈上升趋势[2]。肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占原发性肝癌的75%~85%[1]。手术切除被认为是HCC的潜在根治性治疗选择之一[3]。但由于早期症状不典型，70%的患者在确诊HCC时已经无法进行手术[4]。

经动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）和经动脉栓塞（transarterial embolization，TAE），目前被公认为是治疗不可切除HCC的常用方法之一[

5-6]，并且TACE和TAE治疗的疗效相似[7]。但TACE/TAE在改善预后方面并不能令人满意，而且栓塞后由于肿瘤供血动脉的代偿性增生，导致TACE术后复发率高[8]。另外，TACE/TAE存在对部分患者治疗无效、不良反应发生率较高、栓塞综合征等情况[9-11]。

肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）通过肝动脉输液装置长时间持续输注化疗药物，从而增加了肝内药物的浓度并降低全身毒性[

12]。在亚洲国家，HAIC已用于治疗晚期肝癌，并且取得了良好的治疗效果[13-14]。有研究[15-18]表明，HAIC治疗可明显延长晚期HCC患者的总生存期（overall survival，OS），并且在HCC伴门静脉侵犯患者中具有可接受的毒性作用，是晚期HCC患者安全、有效的治疗选择。

理论上，相比TACE/TAE，HAIC能够明显增加化疗药物总剂量，延长高浓度化疗药物的作用时间，并且不使用栓塞剂，可以避免栓塞综合征、异位栓塞等不良事件的发生，具有更好的安全性和有效性[

19]。但是，很少有研究直接将HAIC与TACE/TAE进行比较，因此，笔者系统地搜索和分析了现有文献，以评估HAIC与TACE/TAE治疗不可切除HCC的疗效和安全性。

1 资料与方法

本研究根据系统评价和Meta分析的首选报告项目PRISMA2020声明进行，并且已预先在PROSPERO网站上进行注册（注册号CRD42021273535）。

1.1 文献检索策略

从PubMed、OvidSP、Cochrane Library、Web of Science、万方数据库、中国知网及维普中文期刊数据库中进行系统检索，查找截至2021年8月14日发表的有关HAIC 和 TACE/TAE 治疗不可切除HCC的文献。英文检索词包括：TACE、TAE、Transarterial Chemoembolization、Transarterial Embolisation、HAIC、Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy、Hepatic Artery Infusion Chemotherapy、Hepatocellular Carcinoma、Hepatocellular Carcinomas、HCC、Liver Cancer、Liver Cancers、Liver Cell Carcinoma、Liver Cell Carcinomas、Hepatoma、Hepatomas。中文检索词包括：肝癌、肝细胞癌、肝动脉灌注化疗、HAIC、TACE、TAE、栓塞、动脉化疗。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：⑴ 临床试验（随机对照试验、非随机试验）、前瞻性或回顾性队列研究和病例对照研究；⑵ 目标人群：临床或病理诊断的HCC患者，并且肿瘤不适合手术切除[参考原发性肝癌诊疗规范（2019年版）[

20]肝癌切除的适应证]；⑶ 两组的治疗措施分别为：HAIC治疗、TACE/TAE治疗；⑷ 研究结果包括总生存期（OS）、无进展生存期（progress-free survival，PFS）、肿瘤客观反应率（objective response rate，ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）4项指标中至少1项[完全缓解（complete response，CR），部分缓解（partial response，PR），疾病稳定（stable disease，SD），ORR=（CR+PR）/总人数，DCR=（CR+PR+SD）/总人数]。排除标准：⑴ 信件、个案报道、综述、评论、书籍和会议摘要等；⑵ 同时接受HAIC和TACE/TAE 治疗；⑶ 包含重复数据的研究；⑷ 其他类型肝癌，例如肝内胆管癌、转移性肝癌，或同时合并有其他恶性肿瘤。

由2名研究者根据上述纳入及排除标准独立地进行文献筛选，若两者未能达成共识，则征询第3名研究者的意见，并通过共识做出最终决定。

1.3 数据提取及质量评估

所有基线特征数据均直接从已发表的文章中提取。若研究未报道具体的生存数据，则从生存曲线和PFS曲线中提取相应数据，具体方法参考Tierney等[

21]和周支瑞等[22]的研究。研究质量评估由2名研究者独立进行。使用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）来评估纳入研究（非随机对照试验，观察性研究）的质量。使用病例选择、可比性和结果3个方面，共九项指标来评估研究并给予星级评价，总分9分，当得分≥5分认为是高质量研究。在质量评估过程中，如有异议，将通过讨论或必要时与第3名研究者协商解决。

1.4 统计学处理

使用Review Manager 5.4软件计算具有95% CI的相对危险度（relative risk ratio，RR），以分析肿瘤反应和不良事件。计算出具有95% CI的合并风险比（hazard ratio，HR），用于OS和PFS的分析。 HR的自然对数及其标准误（standard error，SE）使用Tierney等[

21]文献中提供的计算公式进行计算。使用I2统计量评估研究之间的异质性程度，当I2>50%和P<0.10时，认为异质性差异有统计学意义，使用随机效应模型进行汇总研究。若无显著异质性，则使用固定效果模型。通过改变效应量模型，或者逐一去除每一个纳入研究后再进行效应量合并，进行敏感度分析。通过Stata 17软件进行Egger's检验，定量分析发表偏倚。除特别说明外，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结　果

2.1 检索结果

共检索到2 363篇文献，其中英文文献1 317篇，中文文献1 046篇。具体包括：PubMed 351篇、Cochrane Library 66篇、OvidSP 448篇、Web of Science 452篇、万方数据库650篇、中国知网114篇、维普中文期刊数据库282篇。剔除重复文献，并浏览文题和摘要后，剔除2 341篇。仔细阅读摘要和全文后，由于各种原因（两组中有一组不是采取HAIC治疗，或另一组不是采取TACE/TAE治疗，或其中一组同时接受HAIC和TACE/TAE治疗）再次剔除17篇，最终5篇英文文献[

23-27]并被纳入数据分析（图1）。

图1  文献搜索及筛选流程

Figure 1  Document search and screening process

2.2 文献基本特征

纳入的5篇文献[

23-27]中，共475例患者，其中223例接受HAIC治疗，252例接受TACE/TAE治疗。Li等[23]研究中进行了倾向评分匹配（propensity score matching，PSM），PSM前HAIC组和TACE组分别为101和131例，PSM后两组均为67例，选取PSM后（总共377例患者，HAIC组189例，TACE/TAE组188例）基线特征、肿瘤反应、OS、PFS等数据进行Meta分析。由于Li等[23]研究中未报道PSM后治疗相关不良事件的相关数据，故采用PSM前的数据进行不良事件的统计分析。5项研究中，1项[27]来自韩国，其余4项[23-26]来自中国。包括2项非随机同期对照试验[24, 27]（non-randomized concurrent controlled trial，NRCCT）和3项回顾性队列研究[23, 25-26]（retrospective cohort study，RCS）。各组患者肝功能状态均为Child-Pugh分级A~B级或ALBI分级1~2级，肝炎病毒类型均以乙肝为主。Tsai等[26]研究中患者平均年龄较大；除Hu等[25]外，其余4项平均或中位肿瘤直径均>10 cm；Tsai等[26]中HAIC组平均甲胎蛋白（AFP）水平（31 848 ng/mL）明显高于TACE组（7 526 ng/mL）；除Li等[23]外，其余3项均无肝外转移；Hu等[25]研究中同时联合使用索拉非尼治疗。纳入研究的基本特征及NOS评分见表1。

表1  纳入研究的基本特征及质量评价
Table 1  Basic characteristics and quality evaluation of the included studies
第一作者年份分组例数（n）年龄（岁）男/女肿瘤大小（cm）肿瘤数目（个）Child-Pugh（A/B）
Li, 等[23] 2021 HAIC 67 51（23~75） 60/7 11.1±3.9 — 白蛋白-胆红素：1或2级
TACE 67 50（24~74） 60/7 10.7±3.4 — 白蛋白-胆红素：1或2级
He, 等[24] 2017 HAIC 38 — 30/8 <10/≥10（12/26） ≤3/>3（18/20） 均为A或B级
TACE 41 — 37/4 <10/≥10（12/29） ≤3/>3（17/24） 均为A或B级
Hu, 等[25] 2020 HAIC 22 52.5（43.5~59.0） 21/1 7.7（4.85~12.13） 1/>1（3/19） 20/2
TACE/TAE 24 54（49.0~62.0） 20/4 8.2（7.05~13.50） 1/>1（8/16） 21/3
Tsai, 等[26] 2020 HAIC 26 63±13 21/5 12±3 1/>1（11/15） 16/10
TAE 25 64±12 22/3 11±3 1/>1（14/11） 18/7
Kim, 等[27] 2010 HAIC 36 53±10.9 — 12±4 — 33/3
TACE 31 55±9.2 — 13.8±4 — 20/11
表1  纳入研究的基本特征及质量评价（续）
Table 1  Basic characteristics and quality evaluation of the included studies （continued）
第一作者年份分组例数（n）乙肝/丙肝/其他AFP（ng/mL）肝外转移（是/否）血管侵犯（是/否）既往治疗（是/否）治疗周期（次）同时合并其他治疗NOS评分
Li, 等[23] 2021 HAIC 67 61/—/— ≤400/>400（21/46） 28/49 44/23 否 4.4（1~9） 无 8
TACE 67 60/—/— ≤400/>400（26/41） 16/52 45/22 否 2.4（1~12） 无
He, 等[24] 2017 HAIC 38 36/—/— ≤400/>400（12 /26） 否 否 否 3.8±1.5 无 5
TACE 41 36/—/— ≤400/>400（15/26） 否 否 否 1.7±0.8 无
Hu, 等[25] 2020 HAIC 22 21/0/1 2 019.5（235.0~5 821.5） — 是 — 5（2~9） 索拉非尼：63.6% 6
TACE/TAE 24 23/1/0 3 774.5（151.9~15 032.3） — 是 — 1（1~3） 索拉非尼：4.2%
Tsai, 等[26] 2020 HAIC 26 16/—/— 31 848±8 790 否 否 否 2.5±1.4 — 6
TAE 25 16/—/— 7 526±1 674 否 否 否 1.8±1.2 —
Kim, 等[27] 2010 HAIC 36 30/3/3 1 561（3.2~155 800） 否 — — 3.4±2.3 — 5
TACE 31 26/1/4 1 750（3.12~195 000） 否 — — 1.7±1.4 —

2.3 Meta分析结果

2.3.1 疗效情况

每项研究均报告了OS、无进展生存期（PFS）、客观反应率（ORR）和疾病控制率（DCR）4个指标中至少1个（表2）。4项研究[

23, 25-27]报道了OS结果，Meta分析表明，HAIC组的OS明显长于TACE/TAE组，差异有统计学意义（HR=0.39，95% CI=0.18~0.86，P=0.02）（图2A）。3项研究[23-25]报道了PFS结果，Meta分析结果提示，两组的PFS差异无统计学意义（HR=0.34，95% CI=0.11~1.04，P=0.06）（图2B）。4项研究[23-25,27]报告了ORR和DCR数据，Meta分析表明，HAIC组的ORR（RR=3.82，95% CI=2.41~6.04，P<0.000 01）和DCR（RR=1.52，95% CI=1.12~2.05，P=0.006）均高于TACE/TAE组（图3）。

表2  纳入研究报告的疗效指标
Table 2  Efficacy variable reported in the included studies
第一作者年份分组例数（n）肿瘤反应OS（月）PFS（月）
CRPRSDPDORRPDCRP中位数95% CI中位数95% CI
Li, 等[23] 2021 HAIC 67 1 28 18 20 43.3% 0.001 70.1% 0.472 13.9 10.1~25.9 6.4 5.1~9.4
TACE 67 0 9 33 25 13.4% 62.7% 6.0 4.7~7.2 2.8 2.1~3.3
He, 等[24] 2017 HAIC 38 0 20 11 6 54.1% <0.001 83.8% 0.004 — — 无法计算 无法计算
TACE 41 0 4 17 19 9.8% 52.5% — — 4.2 无法计算
Hu, 等[25] 2020 HAIC 22 0 13 7 2 59.1% 0.014 90.9% 0.002 20.8 13.3~28.3 9.6 6.7~12.3
TACE/TAE 24 0 5 6 11 22.7% 50.0% 4.0 2.9~5.1 1.5 0~3.4
Tsai, 等[26] 2020 HAIC 26 — — — — — — — — 11.0 — — —
TAE 25 — — — — — — — — 5.0 — — —
Kim, 等[27] 2010 HAIC 36 0 6 12 16 16.7% 0.030 50.0% 0.033 6.4 4.4~8.4 — —
TACE 31 0 0 8 19 0% 25.8% 4.0 1.4~6.5 — —

图2  HAIC组与TACE/TAE组的生存指标比较 A：OS；B：PFS

Figure 2  Comparison of the survival variables between HAIC group and TACE/TAE group A: OS; B: PFS

图3  HAIC组和TACE/TAE组肿瘤反应指标比较 A：ORR；B：DCR

Figure 3  Comparison of the tumor response variables between HAIC group and TACE/TAE group A: ORR; B: DCR

2.3.2 不良事件

除Tsai等[

26]外，其余4项研究[23-25,27]均报道了不良事件的相关数据。Meta分析表明，对于任何等级的不良事件，HAIC组发生血小板减少症（RR=1.59，95% CI=1.04~2.44，P=0.03）和腹泻（RR=4.57，95% CI=2.01~10.37，P=0.003）的风险较高于TACE/TAE组，而丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（RR=0.57，95% CI=0.35~0.92，P=0.02）、高胆红素血症（RR=0.37，95% CI=0.26~0.53，P<0.000 01）发生的风险低于TACE/TAE组；对于3~4级不良事件，HAIC组发生白细胞减少症的风险高于TACE/TAE组（RR=6.32，95% CI=1.71~23.28，P=0.006）；而无论是3~4级或任何等级的不良事件，HAIC组发生发热的风险均低于TACE/TAE组，差异有统计学意义（P<0.05），两组的贫血、中性粒细胞减少症、低蛋白血症、腹痛、呕吐等发生情况比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）（表3）。

表3  HAIC和TACE/TAE治疗不可切除HCC的不良事件
Table 3  Adverse events of HAIC and TACE/TAE for treatment of unresectable HCC
不良事件任何等级（发生例数/总例数）3~4级（发生例数/总例数）
研究数量（个）HAIC组TACE/TAE组RR（95% CI）P研究数量（个）HAIC组TACE/TAE组RR（95% CI）P
贫血 3 38/175 76/203 0.69（0.14~3.31） 0.64 3 2/161 3/196 0.78（0.13~4.47） 0.78
白细胞减少症 2 36/139 13/172 3.14（0.92~10.73） 0.07 3 13/161 2/196 6.32（1.71~23.28） 0.006
中性粒细胞减少症 3 30/175 12/203 2.46（0.78~7.73） 0.12 3 6/161 3/196 2.20（0.63~7.74） 0.22
血小板减少症 3 40/175 30/203 1.59（1.04~2.44） 0.03 3 7/161 8/196 1.02（0.38~2.70） 0.97
ALT升高 3 65/175 139/203 0.57（0.35~0.92） 0.02 3 1/161 33/196 0.07（0.02~0.28） 0.000 2
高胆红素血症 3 29/175 87/203 0.37（0.26~0.53） <0.000 01 3 1/161 7/196 0.28（0.06~1.31） 0.11
低白蛋白血症 2 62/139 73/172 1.05（0.57~1.94） 0.87 3 3/161 0/196 9.06（0.47~173.41） 0.14
发热 2 14/139 74/172 0.23（0.13~ 0.38） <0.000 01 3 1/161 13/196 0.16（0.04~0.68） 0.01
腹痛 2 80/139 93/172 1.05（0.86~1.28） 0.63 2 1/139 14/172 0.23（0.01~6.22） 0.38
呕吐 2 32/139 36/172 1.04（0.70~1.53） 0.85 2 8/139 2/172 4.73（1.03~21.77） 0.05
腹泻 2 26/139 7/172 4.57（2.01~10.37） 0.003 3 4/161 13/196 3.26（0.54~19.74） 0.2
治疗相关的死亡 3 0/161 3/196 0.27（0.03~2.35） 0.24 — — — — —

2.4 敏感度分析

改变效应量模型后进行分析，各组异质性变化不大，并且结果仍是OS、ORR、DCR支持HAIC组，PFS两组间差异无统计学意义。通过逐一去除每一个纳入研究后再进行效应量合并，汇总分析异质性的变化情况（表4）。结果提示，汇总的OS和PFS整体异质性较大，I2分别为76%和81%。对于OS，去掉Hu等[

25]后，各研究间异质性明显降低（I2=7%，P=0.34），HAIC组的OS的仍然长于TACE/TAE组，差异有统计学意义（HR=0.66，95% CI=0.51~0.86，P=0.002）；而逐个去掉其他几篇研究后异质性变化不大。对于PFS，去掉Hu等[25]的研究后，异质性明显降低（I2=0%，P=0.67），HAIC组的PFS长于TACE/TAE组，差异有统计学意义（HR=0.56，95% CI=0.43~0.73，P<0.000 1）；而逐个去掉其他几篇研究后异质性变化不大。说明Hu等[25]可能为OS和PFS结果的异质性来源。汇总的ORR未见明显异质性（I2=0%，P=0.63），去掉任何一篇，异质性均无明显变化，结果均是HAIC组优于TACE/TAE组，说明结论较稳定。汇总的DCR结果有异质性存在（I2=58%，P=0.07），去掉Li等[23]后，异质性明显降低（I2=0%，P=0.71），HAIC组的DCR仍显著高于TACE/TAE组，差异有统计学意义（RR=1.77，95% CI=1.37~2.30，P<0.000 1）；而逐个去掉其他几篇研究后异质性无明显变化。说明Li等[23]可能为异质性来源。

表4  逐篇排除文献进行敏感度分析
Table 4  Excluding articles for sensitivity analysis
指标排除项HR或RR（95%CI）P异质性
I2P
OS 排除前 0.39（0.18~0.86） 0.02 76% 0.006
排除Kim, 等[27] 0.43（0.17~1.07） 0.07 82% 0.004
排除Hu, 等[25] 0.66（0.51~0.86） 0.002 7% 0.34
排除Tsai, 等[26] 0.33（0.12~0.96） 0.04 82% 0.002
排除Li, 等[23] 0.27（0.16~0.48） <0.000 01 50% 0.14
PFS 排除前 0.34（0.11~1.04） 0.06 81% 0.005
排除He, 等[24] 0.24（0.04~1.41） 0.11 90% 0.001
排除Hu, 等[25] 0.56（0.43~0.73） <0.000 1 0% 0.67
排除Li, 等[23] 0.25（0.03~1.90） 0.18 85% 0.01
ORR 排除前 3.82（2.41~6.04） <0.000 01 0% 0.63
排除Kim, 等[27] 3.59（2.26~5.71） <0.000 01 0% 0.59
排除He, 等[24] 3.39（2.01~5.72） <0.000 01 0% 0.64
排除Hu, 等[25] 4.17（2.43~7.16） <0.000 01 0% 0.52
排除Li, 等[23] 4.40（2.33~8.32） <0.000 01 0% 0.45
DCR 排除前 1.52（1.12~2.05） 0.006 58% 0.07
排除Kim, 等[27] 1.46（1.05~2.05） 0.03 67% 0.05
排除He, 等[24] 1.54（0.98~2.40） 0.06 68% 0.04
排除Hu, 等[25] 1.40（1.02~1.92） 0.04 54% 0.11
排除Li,等[23] 1.77（1.37~2.30） <0.000 1 0% 0.71

2.5 发表偏倚

对汇总的OS、PFS、ORR和DCR指标行Egger's检验，P值分别为：0.461 6、0.719 2、0.329 7和0.023 0，表明OS、PFS和ORR未见明显发表偏倚，而DCR可能存在发表偏倚。

3 讨　论

本研究评估了HAIC和TACE/TAE在不可切除HCC患者治疗中的有效性和安全性，结果提示，对于不可切除HCC患者，HAIC治疗后的OS、PFS、ORR和DCR均优于TACE/TAE。HAIC发生骨髓造血功能抑制（血小板减少症、白细胞减少症）和腹泻的风险较TACE/TAE高，而发生肝功能损伤（ALT升高、高胆红素血症）和发热的风险较TACE/TAE低，两组的贫血、中性粒细胞减少症、低蛋白血症、腹痛、呕吐等发生情况无明显差异。说明HAIC是治疗不可切除HCC安全、有效的选择，但在HAIC治疗前、治疗过程中及治疗后应特别注意反复多次查血常规，若出现血小板和白细胞减少情况，及时给予重组人白介素11、人粒细胞刺激因子注射液等药物对症治疗，必要时需减慢或暂停动脉输注化疗药物。若HAIC治疗后出现长期反复腹泻、呕吐、腹痛等症状，应在对症治疗的基础上加强补液、维持水电解质平衡并适当给予静脉营养支持，同时应警惕消化道出血、穿孔等意外发生，建议及时行胃、肠镜检查，对消化性溃疡、胃炎、结肠炎、肝硬化食管胃底静脉曲张等及时给与相应治疗。

据统计[

1]，2020年我国HCC新发病例41万，死亡病例39万，HCC在我国恶性肿瘤发病率中居第4位，病死率居肿瘤致死病因的第2位。TACE/TAE治疗是中晚期HCC最常见的局部治疗方式之一[8,28]。近年来，HAIC在亚洲地区中晚期HCC患者的治疗中逐渐展现出了令人惊喜的效果。在日本和韩国，晚期HCC患者普遍采用以顺铂为基础的HAIC治疗[28-30]，Zaizen等[31]报道：与索拉非尼相比，顺铂HAIC显著延长OS（15.6个月vs. 11.0个月，P=0.015 7）。我国则是以含有奥沙利铂、氟尿嘧啶、亚叶酸钙的FOLFOX方案的HAIC为主，使HCC患者在OS、PFS、ORR等方面均有明显获益[15-17]。但具体哪种化疗方案的HAIC疗效及安全性更好，目前尚无定论。在本研究纳入的5篇文献中，2篇[26-27]使用的是以顺铂为基础的HAIC，3篇[23-25]使用的是FOLFOX方案的HAIC。由于纳入研究数量较少，无法进行可靠的亚组分析来确定不同HAIC化疗方案之间的疗效及安全性差异。因此，需要更多的研究来进一步确定不同化疗方案的差异，以便于为患者提供更合适的治疗方案。

在本研究的OS、PFS和DCR汇总结果中观察到明显的异质性。在敏感度分析中，结果提示Hu等[

25]可能为汇总的OS和PFS的异质性来源，考虑原因可能为：在Hu等[25]中，HAIC组平均治疗周期（5次）明显多于TACE/TAE组（1次），并且HAIC组同时接受索拉非尼联合治疗的患者比例（63.6%）明显高于TACE/TAE组（4.2%），故相对于其他几项研究，该研究中HAIC组比TACE/TAE组远期治疗效果明显更好，两组间OS、PFS差异也更加显著。对于汇总的DCR，结果提示Li等[23]可能为异质性来源，考虑原因可能为：在Li等[23]中部分患者肿瘤分期较晚，并且HAIC组（57.1%）肝外转移患者比例明显高于TACE/TAE组（30.8%），导致HAIC组肿瘤反应较差，与TACE/TAE组DCR差异无统计学意义（P=0.472），而其他3项研究中两组的DCR均有统计学差异（P=0.033、0.004、0.002）。然而，纳入患者、研究方法、统计分析等各个环节的差异均可能导致结果的异质性，因此需要更深入的研究来进一步确定异质性来源。

为进一步验证研究结果，笔者再次提取Li等[

23]研究中PSM前的基线特征、肿瘤反应、OS、PFS等原始数据重复进行之前的统计分析过程，结果仍是：HAIC组的OS、ORR和DCR 3项指标均优于TACE/TAE组，差异有统计学意义（P<0.05），排除可能的异质性来源后结果仍支持HAIC；两组的PFS比较，差异无统计学意义（P>0.05），在敏感度分析排除可能的异质性来源后，HAIC组的PFS长于TACE/TAE组，差异有统计学意义（P<0.05）；OS、PFS和DCR汇总结果中观察到明显的异质性，并且最终确定可能的异质性来源及可能的原因与前次结果相同。

值得注意的是，除了本文中所纳入的5篇研究以外，有一项正在进行的针对不可切除的大肝癌的HAIC与TACE治疗对比的多中心随机对照研究[

32]（NCT02973685）已取得初步成果，并在2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上进行了口头报告：与TACE相比，接受HAIC的患者的中位OS更长（23.1个月vs. 16.07个月，P<0.001），中位PFS更长（9.63个月vs. 5.40个月，P<0.001），ORR更高[（RECIST：45.9% vs. 17.9% ，P<0.001）；（mRECIST：48.4% vs. 32.7%，P=0.004）]，手术转化率更高（23.8% vs. 11.5%，P=0.004），严重不良事件发生率更低（19% vs. 30%，P＝0.03）。该结果与本研究结论相一致。另外，还有一项大型的全国多中心临床研究（ChiCTR2000038494）正在进行中。期待有更多、更高质量的大样本随机对照研究进一步评估HAIC与TACE/TAE治疗不可切除HCC的疗效及安全性。

本研究仍存在一些局限性：缺乏随机对照研究的纳入，患者没有随机入组，这可能导致结果的选择偏倚，不可避免地高估或低估测量的效果；另外，纳入研究的数量及患者人数相对较少，并且所有评估的人群都来自亚洲国家，缺乏其他种族患者的参与。

综上，与TACE/TAE相比，HAIC具有更好的肿瘤反应、更长的生存期以及可接受的不良反应，是不可切除HCC患者更好的治疗选择。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突。

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