摘要
目前用于评估甲状腺髓样癌（MTC）预后的主要方式采用TNM分期系统，但该系统不能个体化预测患者的预后。因此，需要建立专门针对MTC的精准预后指标体系。本研究分析影响MTC患者术后生存的因素，并构建MTC术后生存列线图。
选取2004—2015年SEER数据库MTC数据，共筛选出符合条件的1 884例患者纳入研究。将患者按3∶1随机分为训练集（1 413例）和验证集（471例），比较两组临床数据基线特征差异。采用单因素和多因素Cox回归模型筛选影响MTC生存的独立因素，Kaplan-Meier生存曲线分析其对预后的影响。基于Cox回归分析筛选出的结果建立MTC术后患者生存列线图。通过一致性指数（C-index）、ROC曲线、曲线下面积（AUC）、校准曲线和决策曲线分析（DCA）对列线图进行验证和评估。
单因素分析结果显示，性别、年龄、原发肿瘤分期、淋巴结转移、远处转移、是否甲状腺全切除、肿瘤是否侵犯甲状腺被膜、是否行放射治疗均影响患者预后（均P<0.05）；Cox回归分析结果显示，性别、年龄、远处转移、侵犯甲状腺被膜、是否行甲状腺全切除术、是否放疗为MTC患者的独立预后因素（均P<0.05）。Kaplan-Meier生存曲线显示，男性患者、年龄≥49岁、伴远处转移、肿瘤侵犯甲状腺被膜、未行甲状腺全切除术、接收放疗患者预后更差。用患者性别、年龄、远处转移、甲状腺被膜受侵、手术方式构建了MTC患者2、5、10年的生存列线图。该列线图训练集的C-index为0.755（95% CI=0.741~0.769），验证集为0.725（95% CI=0.699~0.769）。ROC曲线用于评估列线图的区分度，在训练集2、5、10年的AUC值分别为0.79、0.779、0.766；在验证集分别为0.78、0.725、0.733。校准曲线结果显示该列线图预测的生存率和实际生存率具有一致性。DCA将列线图与AJCC第6版TNM分期的临床相比，该列线图的在5年和10年生存评估中均显示出更大的净收益。
甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤，据2020年全球癌症数据分析，国内甲状腺癌占男性恶性肿瘤的第9位和女性恶性肿瘤的第4位，2020年国内新发病例高达221 093例，其发病率占全球甲状腺癌发病率的38%，发病率呈上升趋
SEER数据库（Surveillance，Epidemiology，and End Results Program）是一个公共数据库，收集大约30%的美国人口的癌症诊断、治疗和生存数据，并免费为研究人员提供足够的临床信
通过SEER*Stat软件（8.4.0.1版本）获取2004—2015年间经病理证实为MTC患者的临床特征和治疗相关信息。使用SEER研究数据协议允许使用的参考号10930-Nov2021访问SEER信息。ICD-O-3代码为8345/3（C73.5）、8510/3、8512/3。因数据来源于SEER数据库，不涉及医学伦理委员会批准。
纳入标准：⑴ 病理诊断MTC；⑵ 原发部位为甲状腺；⑶ 诊断年份为2004—2015年。在数据库中我们筛选了以下临床信息：患者性别、年龄、AJCC第6版T、N、M分期、是否多中心病灶、是否侵犯甲状腺被膜、手术方式、是否放射治疗（含
图1 MTC患者筛选流程图
Figure 1 Flowchart for the selection of MTC patients
使用X-tile软件分析1 884例MTC患者年龄最佳截断值。将1 884例患者通过R语言（4.2.1）版本以3∶1比例随机分为训练集（1 413例）和验证集（471例），训练集用于建立模型，验证集用于外部验证。R语言进行了多因素Cox比例风险回归分析，以确定显著影响训练集整体生存时间（overall survival，OS）的变量（P<0.05），并使用Kaplan-Meier生存曲线分析这些因素对生存的影响。基于以上影响MTC预后的因素，构建生存列线图以预测MTC患者的2、5、10年OS率。一致性指数（concordance index，C-index）、ROC曲线及曲线下面积（AUC）、校准曲线对列线图进行验证和评估。决策曲线分析（decision curve analysis，DCA）将该列线图与AJCC第6版TNM分期进行比较以评估其获益。
通过X-Tile软件确定年龄的最佳截断值是31岁和48岁，根据截断值分为3组（≤31岁，32~48岁，≥49岁）（
图2 X-tile确定年龄最佳分界 A：年龄的最优分组值出现；B：不同年龄分组直方图；C：不同年龄分组生存曲线
Figure 2 Determination of the optimal age cutoff by X-tile analysis A: Appearance of the optimal grouping value for age; B: Histograms of different age groups; C: Survival curves for different age groups
1 884例MTC患者中女性患者居多、大多数肿瘤未侵犯甲状腺被膜、多数单发病灶、大多数患者接受了甲状腺全切除术未接受放射治疗。比较训练集和验证集两组之间的临床病理特征，差异无统计学意义（均P>0.05）（
| 因素 | 训练集（n=1 413） | 验证集（n=471） | P | 因素 | 训练集（n=1 413） | 验证集（n=471） | P | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 年龄（岁，） | 53.53±17.11 | 53.74±17.08 | 0.942 | 侵犯甲状腺被膜[n（%）] | ||||
| 性别[n（%）] | 否 | 1 156（81.8） | 384（81.5） | 0.945 | ||||
| 男 | 563（39.8） | 212（45） | 0.054 | 是 | 257（18.2） | 87（18.5） | ||
| 女 | 850（60.2） | 259（55） | 多病灶[n（%）] | |||||
| T分期[n（%）] | 否 | 1 013（71.7） | 336（71.3） | 0.929 | ||||
| T1 | 664（47.0） | 226（48.0） | 0.481 | 是 | 400（28.3） | 135（28.7） | ||
| T2 | 355（25.1） | 104（22.1） | 手术情况[n（%）] | |||||
| T3 | 289（20.5） | 99（21.0） | 非甲状腺全切除 | 148（10.5） | 38（8.1） | 0.153 | ||
| T4 | 105（7.4） | 42（8.9） | 甲状腺全切除术 | 1 265（89.5） | 433（91.9） | |||
| N分期[n（%）] | 放疗[n（%）] | |||||||
| N0 | 837（59.2） | 287（60.9） | 0.551 | 否 | 1 220（86.3） | 409（86.8） | 0.845 | |
| N1 | 576（40.8） | 184（39.1） | 是 | 193（13.7） | 62（13.2） | |||
| M分期[n（%）] | ||||||||
| M0 | 1 337（94.6） | 452（96） | 0.301 | |||||
| M1 | 76（5.4） | 19（4） |
单因素回归分析结果显示，性别、年龄、T分期、N分期、M分期、是否甲状腺全切除、肿瘤是否侵犯甲状腺被膜、是否行放射治疗均影响患者预后（均P<0.05）。进一步纳入多因素Cox回归分析发现，仅性别、年龄、M分期、是否侵犯甲状腺被膜、是否行甲状腺全切除术、是否放疗（
| 因素 | 单因素分析 | 多因素分析 | 因素 | 单因素分析 | 多因素分析 | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| HR（95% CI） | P | HR（95% CI） | P | HR（95% CI） | P | HR（95% CI） | P | ||||
| 性别 | M分期 | ||||||||||
| 男 | 1 | 1 | M0 | 1 | 1 | ||||||
| 女 | 0.54（0.43~0.67） | 0.000 | 0.76（0.6~0.97） | 0.024 | M1 | 6.44（4.78~8.68） | 0.000 | 3.63（2.62~5.04） | 0.000 | ||
| 年龄（岁） | 侵犯甲状腺被膜 | ||||||||||
| ≤31 | 1 | 1 | 否 | 1 | 1 | ||||||
| 32~48 | 1.75（0.81~3.78） | 0.157 | 1.62（0.75~3.53） | 0.222 | 是 | 3.76（3~4.71） | 0.000 | 1.82（1.18~2.82） | 0.007 | ||
| ≥49 | 6.29（3.12~12.71） | 0.000 | 6.31（3.11~12.81） | 0.000 | 多病灶 | ||||||
| T分期 | 否 | 1 | — | ||||||||
| T1 | 1 | 1 | 是 | 0.91（0.71~1.18） | 0.482 | — | |||||
| T2 | 1.16（0.83~1.62） | 0.379 | 1.1（0.79~1.54） | 0.572 | 手术情况 | ||||||
| T3 | 2.52（1.9~3.34） | 0.000 | 1.21（0.8~1.83） | 0.373 | 非甲状腺全切除 | 1 | 1 | ||||
| T4 | 5.41（3.97~7.37） | 0.000 | 1.45（0.84~2.49） | 0.177 | 甲状腺全切除术 | 0.68（0.5~0.94） | 0.019 | 0.69（0.5~0.96） | 0.026 | ||
| N分期 | 放疗 | ||||||||||
| N0 | 1 | 1 | 否 | 1 | 1 | ||||||
| N1 | 2.6（2.07~3.25） | 0.000 | 1.3（0.96~1.76） | 0.085 | 是 | 3.08（2.41~3.93） | 0.000 | 1.62（1.23~2.14） | 0.001 | ||
图3 不同预后因素分组MTC患者的Kaplan-Meier生存曲线 A：性别；B：诊断年龄；C：远处转移；D：被膜侵犯；E：手术情况；F：放疗情况
Figure 3 Kaplan-Meier survival curves of MTC patients grouped by different prognostic factors A: Sex; B: Age at diagnosis; C: Distant metastasis; D: Extrathyroidal extension; E: Surgical procedure; F: Radiation
基于从训练集筛选出的5个影响MTC预后的独立因素，构建了2、5、10年的生存列线图（
图4 MTC患者2、5、10年生存列线图（例如：1例年龄≥49岁的男性MTC患者、肿瘤未侵犯甲状腺被膜、不伴远处转移且行甲状腺全切除术的患者其总得分为196分，其生存期<2、5、10年的概率分别为15.9%、35.4%、6.31%）
Figure 4 Nomogram for 2-, 5-, and 10-year survival of MTC patients (For example, a male MTC patient aged ≥49 years, without tumor capsular invasion, without distant metastasis, and undergoing total thyroidectomy has a total score of 196; the probabilities of survival <2, 5, and 10 years are 15.9%, 35.4%, and 6.31% respectively)
分别使用训练集和验证集从区分度、校准度、临床获益三个方面对列线图进行验证。训练集的C-index为0.755（95% CI=0.741~0.769）、验证集C-index为0.725（95% CI=0.699~0.769）。训练集的2、5、10年AUC值分别为0.79、0.779、0.766、验证集2、5、10年AUC值分别为0.78、0.725、0.733，提示该模型具有良好的预测价值（
图5 MTC患者生存列线图ROC曲线 A：训练集的ROC曲线；B：验证集的ROC曲线
Figure 5 ROC curves of the survival nomogram for MTC patients A: ROC curve of the training set; B: ROC curve of the validation set
图6 MTC患者生存列线图校准曲线 A：训练集的校准曲线；B：验证集的校准曲线
Figure 6 Calibration curves of the survival nomogram for MTC patients A: Calibration curve of the training set; B: Calibration curve of the validation set
图7 列线图和TNM分期预测OS的DCA比较 A：5年OS；B：10年OS
Figure 7 Comparison of decision curve analysis between the nomogram and TNM staging for OS prediction A: 5-year OS; B: 10-year OS
MTC占全球甲状腺癌的3%~5%，在过去几十年，因为分化型甲状腺癌的发病率显著增加，MTC的比例相对下降到1%~2
手术治疗是MTC患者的主要治疗方式，对于局限性、偶发的MTC是否需甲状腺全切除术尚有争议。Memeh
由于MTC起源于不摄取碘的C细胞，所以认
本研究基于以上影响MTC患者术后生存的因素构建了MTC术后生存列线图，结果显示其中年龄对患者预后影响最大，其次是否远处转移、甲状腺被膜受侵犯等。由C-index、ROC曲线和校准曲线验证，其结果都显示该模型预测MTC患者生存的准确性。本研究中列线图的5、10年DCA较传统TNM分期均显示出更大的获益，与TNM分期相比，该模型纳入了更多影响患者预后的临床病理因素，能够对MTC术后患者预后进行更准确的评估和判断。因此除了TNM分期外，该列线图同样适用于临床工作，可以辅助对MTC患者作出更精准的预测。
相对既往的研究，本研究的优势在于纳入病例数更多，观察和随访时间较长，第一次将是否行甲状腺全切除纳入，且变量在临床数据中很容易获得。列线图在预测术后患者的生存率方面表现良好，其预测结果得到了C-index和校准曲线的支持。且DCA显示相比传统TNM分期预测准确率更高，可以作为评估MTC患者生存率的预测工具，也可以为术后患者的治疗方案提供参考。
同其他大型数据库研究相似，本研究也存在一定局限性。降钙素和癌胚抗原是可靠的MTC诊断标志物，是其预后的良好指标，基础降钙素与肿瘤负荷相关，术前检查降钙素、癌胚抗原可能有助于评估MTC的预
作者贡献声明
郭瑶负责文题设计、文章数据下载整理、分析，论文撰写及修改；袁智英负责选题的讨论、论文数据分析整理；但家强负责数据下载整理及论文修改审核。
利益冲突
所有作者均声明不存在利益冲突。
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