摘要
我国是肝细胞癌（HCC）高发国家，且发病率和病死率均居高不下。多数HCC患者在诊断时已经是中晚期，失去手术机会。靶向免疫联合（靶免联合）治疗及靶免联合局部治疗是近年来中晚期HCC治疗的热点，基于免疫检查点抑制剂为基础的联合治疗方案显著提高了中晚期HCC患者的疗效。但是不同医疗机构方案和经验差异较大，缺乏统一的共识及全程管理的模式可供参考。近期由中国医疗保健国际交流促进会肝脏肿瘤学分会、免疫学分会以及靶免联合局部治疗中晚期肝细胞癌中国专家共识协作组牵头制定并发布了《靶向免疫联合局部治疗中晚期肝细胞癌中国专家共识》，该共识对HCC行靶免联合局部治疗的定义、适用人群及管理、治疗方式的选择、转化为可根治性治疗的策略、肿瘤进展的治疗策略以及常见不良反应管理等多方面、多角度进行了详细阐述。在此，笔者对该共识中要点进行解读，并对共识如何适应当前的研究或实践的背景进行展望。
肝癌是全球发病率和病死率均较高的恶性肿瘤之一，其中肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常见的肝癌类
共识明确了HCC靶免联合局部治疗的定义范畴，是指在靶向药物[包括多靶点酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）和抗血管内皮生长因子单克隆抗体]和ICIs联合的基础上，同时结合局部治疗[包括经肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、肝动脉灌注化疗（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）、局部消融和放疗等]。同时共识结合目前中晚期HCC治疗研究进展，分别从HCC靶免联合局部治疗适用人群及管理、治疗方式的选择、转化为可根治性治疗的策略、肿瘤进展的治疗策略以及常见不良反应（adverse reactions，AEs）管理等多方面、多角度详细阐述了专家的指导意见。共识提供了5个证据分级（1~5证据级别）和3个推荐强度（A级强推荐，B级中等强度推荐，C级弱推荐），为临床医生在临床实践中的应用提供了重要参考依
既往指南及共
由于靶免联合局部治疗的使用，AEs发生谱变得越来越宽。因此在使用联合治疗方案前必须进行充分的基线评估；治疗过程中需要对不同类型治疗方案的AEs有充分了解及识别，根据AEs的相关性及严重程度决定是否停用靶向药物和/或ICIs，以及针对免疫相关不良反应（immune-related AEs，irAEs）是否启用糖皮质激素治疗；根据AEs的具体表现及发生与局部治疗的时间相关性，确定对已发生的AEs进行何种处理措施（局部治疗相关AEs常以发热、疼痛、出血、恶心、呕吐及血常规异常等多见，以对症处理为主；靶免联合治疗如出现AEs，需待AEs好转，脏器功能恢复至可耐受状态再考虑行局部治疗，其中irAEs和靶向药物引起的AEs有时存在共同的靶器官损害，对于除内分泌系统AEs外≥3级irAEs都需要使用糖皮质激素等免疫抑制剂的治疗，但靶向药物的AEs则以对症处理为主，严重者需要停药。因此需要明确判断AEs的分级以及形成原因，必要时通过MDT团队开展临床诊治及AEs的判断）；形成系统化、规范化管理AEs的全程化管理模
由于HCC疾病的特殊性及靶免联合局部治疗AEs多样性，临床医生需要对包括肝功能损伤、发热、血小板降低等情况进行重点关注和充分鉴别诊断。在除外肝内肿瘤进展、病毒性肝炎活动以及梗阻性黄疸等所致肝功能损害外，当出现肝功能损害时，要区分是以转氨酶升高为主，或是胆红素升高为主，还是两者共同升高。局部治疗的肝功能损害往往与治疗的时间相关性较强，多以原有肝功能恶化或转氨酶升高为主，经保肝治疗后大多可缓解。而免疫性肝炎则与基础肝病无相关性、影像学检查无相关提示，一般保肝治疗无效。对于无法明确肝损害原因时，1~2级可考虑暂停可疑药物观察，对于3~4级肝功能损伤及保肝治疗后效果不佳者，一般建议使用糖皮质激素治疗，必要时肝穿刺活检病理明确病因。另外，在使用靶向药物及免疫治疗过程中，高血压和心血管毒性、腹泻和结肠炎、肾脏损害、皮疹以及甲状腺功能减退等情况发生率较其他AEs高，也需要重点关注及鉴别诊断。
对于靶免治疗具体选择联合何种局部治疗，目前尚无统一推荐。结合《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）
TACE是HCC应用最为广泛的局部治疗手
若初诊时肿瘤负荷较大的CNLC分期Ⅱb期、伴有门静脉或肝静脉癌栓CNLC分期Ⅲa期，以及肿瘤主要局限于肝内的CNLC分期Ⅲb期的HCC患者，除靶免联合方案，在局部治疗方案上应该考虑选择HAIC。基于肝脏双重血供的特殊性，HAIC可通过肝动脉对肿瘤持续灌注高浓度细胞毒性药物，发挥最大限度的杀伤作用，而不会对正常肝脏组织造成严重的不良影响。当然，HAIC相关AEs的发生率也高于TACE，对于1~2级AEs，对症治疗，无剂量调整；对于3~4级AEs，应终止适当的灌注，并进行积极的对症治疗。在下一个疗程中，化疗药物的剂量也应做相应的调整，必要时应终止HAIC治
放射治疗分为外放射治疗和内放射治疗。外放射治疗是利用放疗设备产生的射线（光子或粒子）从体外对肿瘤照射。外放射治疗在肝癌领域目前主要有三维适形或调强放射治疗（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）、图像引导放射治疗（image guided radiation therapy，IGRT）或立体定向放射疗法（stereotactic body radiation therapy，SBRT）等技
转化治疗是指将不可切除的HCC转化为可切除HCC，是中晚期HCC患者获得根治性切除和长期生存的重要途径之
基于上述转化治疗在HCC治疗中的重要意义及靶免联合局部治疗方案的可行性，共识把ICIs+TKIs联合局部治疗的多维度联合、多模式序贯方案作为转化治疗的主要推
对于部分使用靶免联合局部治疗效果较差或进展迅速的HCC患者，可能出现肿瘤缓解后再进展，或者肿瘤治疗过程中即出现进展等情况。对于肿瘤缓解后再进展HCC，如果仍处于靶免药物治疗阶段，应该更换为二线系统抗肿瘤治疗方案，如果处于减量或停药阶段，可选择恢复原方案或更换二线方案，同时针对局部进展及新发病灶，在MDT指导下联合局部治疗，必要时新发病灶建议行活检获得病理结果。而对于肿瘤治疗过程中即出现进展的患者，对于肝功能及一般情况不佳（肝功能Child-Pugh≥B级8分或ECOG PS评分≥2分）患者，应给予最佳支持治疗及中医中药治疗，肝功能改善后再行抗肿瘤相关治疗；若患者一般情况及肝功能能够耐受系统治疗，则应选择在MDT指导更换为二线系统抗肿瘤治疗方案。具体二线系统治疗方案的选择可参考《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）
随着靶免联合局部治疗的普及，如何筛选免疫治疗的优势人群，采用何种联合方式，联合的时机以及如何有效预防和控制联合治疗的AEs等众多问题亟需解决。为了更好地发挥免疫治疗为基础的综合治疗方案在HCC中的最佳效果，还应该通过有效的标志物来预测患者对免疫治疗及其联合治疗的效
共识给临床医生在中晚期HCC患者选择治疗提供有力的依据，但是部分参考的研究结论来源于单中心且样本量有限，因此开展多中心、大样本的临床研究，进一步评价靶免联合局部治疗的疗效和安全性。同时单独靶向治疗、免疫治疗以及局部治疗的方案及药物众多，组合后的联合方案也相对更多，因此对于具体个体，个性化的方案如何制定仍然无法明确，因此需要探索靶免联合局部治疗的个体化治疗方案。单一方案在部分患者中可能疗效显著，但是联合治疗后，对于不同方案适用群体的选择就变得更加复杂，因此除了临床试验研究以外，还需要联合多中心、大样本队列的研究去评价各类治疗方案组合的最佳受益人群，为未来个体化治疗铺开奠定基础。
我国中晚期HCC患者人群基数大、社会经济压力大，进一步提高治疗效果是迫切需要解决的难题，单一应用局部治疗、系统治疗或手术治疗均存在一定的局限性。共识的推出为我们在中晚期HCC中规范化使用靶免联合局部治疗奠定了基础，同时也明确了HCC患者在接受靶免联合局部治疗前应充分了解治疗方案的风险和获益，并在专业医生的指导下进行治疗。目前对于联合治疗方案在HCC中的应用仍然有很多问题值得探索，比如如何进一步明确局部治疗增敏免疫治疗的机制；如何发现特殊靶点突变及对应药物，多靶点与单靶点药物组合方案（宽窄组合）的应用；在免疫治疗方面，除了ICIs，对于免疫疫苗、过继免疫细胞治疗以及细胞因子治疗等其他免疫治疗方案也需进一步关注；抗体偶联药物、双免疫治疗药物以及其他联合方案及创新靶点的探索也逐渐进入研究者的视野。在现有许多可用的晚期HCC靶向、免疫以及局部治疗方案，如何对患者合理分层选择个体化治疗方案是关键，需考虑安全性、通过生物标志物筛选最佳适用人群等，从而真正意义上让立体治疗方案与个体化治疗融合，大大提高转化治疗的可行性和转化成功率，使更多晚期HCC患者再次获得外科根治性手术机会，收获长期生存获益。
作者贡献声明
朱成佩与赵海涛构思了本文大纲，赵海涛指导写作方向，朱成佩撰写了初稿，赵海涛仔细审阅了原稿，对文章提出重要修改建议，并核准了最终提交版本。
| C-反应蛋白 | CRP | 甲型肝炎病毒 | HAV | 心电图 | ECG |
| Toll样受体 | TLRs | 碱性成纤维细胞转化生长因子 | bFGF | 心脏监护病房 | CCU |
| 氨基末端激酶 | JNK | 聚合酶链反应 | PCR | 血管紧张素Ⅱ | AngII |
| 白细胞 | WBC | 抗生物素蛋白-生物素酶复合物法 | ABC法 | 血管内皮生长因子 | VEGF |
| 白细胞介素 | IL | 辣根过氧化物酶 | HRP | 血管性血友病因子 | vWF |
| 半数抑制浓度 | IC50 | 链霉抗生物素蛋白-生物素酶复合物法 | SABC法 | 血红蛋白 | Hb |
| 变异系数 | CV | 磷酸盐缓冲液 | PBS | 血肌酐 | SCr |
| 标记的链霉抗生物素蛋白-生物素法 | SP法 | 绿色荧光蛋白 | GFP | 血尿素氮 | BUN |
| 表皮生长因子 | EGF | 酶联免疫吸附测定 | ELISA | 血小板 | PLT |
| 丙氨酸氨基转移酶 | ALT | 美国食品药品管理局 | FDA | 血压 | BP |
| 丙二醛 | MDA | 脑电图 | EEG | 血氧饱和度 | SO2 |
| 丙型肝炎病毒 | HCV | 内毒素/脂多糖 | LPS | 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 | NADPH |
| 超氧化物歧化酶 | SOD | 内皮型一氧化氮合酶 | eNOS | 严重急性呼吸综合征 | SARS |
| 磁共振成像 | MRI | 内生肌酐清除率 | CCr | 一氧化氮 | NO |
| 极低密度脂蛋白胆固醇 | VLDL-C | 尿素氮 | BUN | 一氧化氮合酶 | NOS |
| 低密度脂蛋白胆固醇 | LDL-C | 凝血酶时间 | TT | 乙二胺四乙酸 | EDTA |
| 动脉血二氧化碳分压 | PaCO2 | 凝血酶原时间 | PT | 乙酰胆碱 | ACh |
| 动脉血氧分压 | PaO2 | 牛血清白蛋白 | BSA | 乙型肝炎病毒 | HBV |
| 二甲基亚砜 | DMSO | 热休克蛋白 | HSP | 乙型肝炎病毒e抗体 | HBeAb |
| 反转录-聚合酶链反应 | RT-PCR | 人类免疫缺陷病毒 | HIV | 乙型肝炎病毒e抗原 | HBeAg |
| 辅助性T细胞 | Th | 人绒毛膜促性腺激素 | HCG | 乙型肝炎病毒表面抗体 | HBsAb |
| 肝细胞生长因子 | HGF | 三磷酸腺苷 | ATP | 乙型肝炎病毒表面抗原 | HBsAg |
| 干扰素 | IFN | 三酰甘油 | TG | 乙型肝炎病毒核心抗体 | HBcAb |
| 高密度脂蛋白胆固醇 | HDL-C | 生理氯化钠溶液 | NS | 乙型肝炎病毒核心抗原 | HBcAg |
| 谷胱甘肽 | GSH | 世界卫生组织 | WHO | 异硫氰酸荧光素 | FLTC |
| 固相pH梯度 | IPG | 双蒸水 | ddH2O | 诱导型一氧化氮合酶 | iNOS |
| 核糖核酸 | RNA | 丝裂原活化蛋白激酶 | MAPK | 原位末端标记法 | TUNEL |
| 核因子-κB | NF-κB | 四甲基偶氮唑盐微量酶反应 | MTT | 杂合性缺失 | LOH |
| 红细胞 | RBC | 苏木精-伊红染色 | HE | 增强化学发光法 | ECL |
| 红细胞沉降率 | ESR | 胎牛血清 | FBS | 肿瘤坏死因子 | TNF |
| 环氧化酶-2 | COX-2 | 体质量指数 | BMI | 重症监护病房 | ICU |
| 活化部分凝血活酶时间 | APTT | 天门冬氨酸氨基转移酶 | AST | 转化生长因子 | TGF |
| 活性氧 | ROS | 脱氧核糖核酸 | DNA | 自然杀伤细胞 | NK细胞 |
| 获得性免疫缺陷综合征 | AIDS | 细胞间黏附分子 | ICAM | 直接胆红素 | DBIL |
| 肌酐 | Cr | 细胞外基质 | ECM | 总胆固醇 | TC |
| 基质金属蛋白酶 | MMP | 细胞外调节蛋白激酶 | ERK | 总胆红素 | TBIL |
| 计算机X线断层照相技术 | CT | 纤连蛋白 | FN |
利益冲突
所有作者均声明不存在利益冲突。
参考文献
Siegel RL, Miller KD, Wagle NS, et al. Cancer statistics, 2023[J]. CA Cancer J Clin, 2023, 73(1):17-48. doi: 10.3322/caac.21763. [百度学术]
Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma[J]. N Engl J Med, 2020, 382(20):1894-1905. doi: 10.1056/NEJMoa1915745. [百度学术]
Foerster F, Gairing SJ, Ilyas SI, et al. Emerging immunotherapy for HCC: a guide for hepatologists[J]. Hepatology, 2022, 75(6):1604-1626. doi: 10.1002/hep.32447. [百度学术]
中国医疗保健国际交流促进会肝脏肿瘤学分会, 中国医疗保健国际交流促进会免疫学分会, 《靶免联合局部治疗中晚期肝细胞癌中国专家共识》协作组. 靶向免疫联合局部治疗中晚期肝细胞癌中国专家共识[J]. 临床肝胆病杂志, 2023, 39(12):2782-2792. doi:10.3969/j.issn.1001-5256.2023.12.006. [百度学术]
Liver Oncology Branch, China International Exchange and Promotive Association for Medical and Health Care, BranchImmunology, China International Exchange and Promotive Association for Medical and Health Care, Expert Consensus Collaborative Group on Targeted-Immune Combination Local Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma. Chinese expert consensus on targeted-immune combination local therapy for advanced hepatocellular carcinoma[J]. Journal of Clinical Hepatology, 2023, 39(12):2782-2792. doi:10.3969/j.issn.1001-5256.2023.12.006. [百度学术]
国家卫生健康委办公厅. 原发性肝癌诊疗指南(2022年版)[J]. 临床肝胆病杂志, 2022, 38(2):288-303. doi:10.3969/j.issn.1001-5256.2022.02.009. [百度学术]
General Office of National Health Commission. Standard for diagnosis and treatment of primary liver cancer(2022 edition)[J]. Journal of Clinical Hepatology, 2022, 38(2):288-303. doi:10.3969/j.issn.1001-5256.2022.02.009. [百度学术]
中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会, 中国抗癌协会肝癌专业委员会, 北京医学会外科学分会肝脏学组, 等. 基于免疫联合靶向方案的晚期肝细胞癌转化治疗中国专家共识(2021版)[J]. 肝癌电子杂志, 2021, 8(2):6-15. doi:10.3969/j.issn.2095-7815.2021.02.004. [百度学术]
Professional Committee for Prevention and Control of Hepatobiliary and Pancreatic Diseases of Chinese Preventive Medicine Association;Chinese Society of Liver Cancer, Chinese AntiCancer Association, Hepatology Group of the Surgical Branch of the Beijing Medical Association, et al. Chinese expert consensus on conversion therapy of immune checkpoint inhibitors combined antiangiogenic targeted drugs for advanced hepatocellular carcinoma(2021 Edition)[J]. Electronic Journal of Liver Tumor, 2021, 8(2):6-15. doi:10.3969/j.issn.2095-7815.2021.02.004. [百度学术]
国际肝胆胰协会中国分会, 中华医学会外科学分会肝脏外科学组, 中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌专家委员会. 肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识(2023版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2023, 31(1):16-34. doi:10.3760/cma.j.cn501113-20221215-00602. [百度学术]
The Chinese Chapter of the International Hepato-Pancreato-Biliary Association, Group of Liver Surgery, Surgical Society of Chinese Medical Association, Expert Committee on Liver Cancer, Chinese Society of Clinical Oncology. Chinese multidisciplinary expert consensus on combined immunotherapy for hepatocellular carcinoma(2023 version)[J]. Chinese Journal of Hepatology, 2023, 31(1):16-34. doi:10.3760/cma.j.cn501113-20221215-00602. [百度学术]
王汉萍. 肝癌免疫检查点抑制剂治疗相关不良反应及处理[J]. 临床肝胆病杂志, 2022, 38(5):985-991. doi: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.05.003. [百度学术]
Wang HP. Adverse reactions associated with immune checkpoint inhibitor in treatment of liver cancer and related treatment measures[J]. Journal of Clinical Hepatology, 2022, 38(5):985-991. doi: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.05.003. [百度学术]
Ramos-Casals M, Brahmer JR, Callahan MK, et al. Immune-related adverse events of checkpoint inhibitors[J]. Nat Rev Dis Primers, 2020, 6(1):38. doi: 10.1038/s41572-020-0160-6. [百度学术]
Chuah S, Lee J, Song Y, et al. Uncoupling immune trajectories of response and adverse events from anti-PD-1 immunotherapy in hepatocellular carcinoma[J]. J Hepatol, 2022, 77(3):683-694. doi: 10.1016/j.jhep.2022.03.039. [百度学术]
Lencioni R, de Baere T, Soulen MC, et al. Lipiodol transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma: a systematic review of efficacy and safety data[J]. Hepatology, 2016, 64(1):106-116. doi: 10.1002/hep.28453. [百度学术]
Llovet JM, Bruix J. Systematic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma: Chemoembolization improves survival[J]. Hepatology, 2003, 37(2):429-442. doi: 10.1053/jhep.2003.50047. [百度学术]
Cammà C, Schepis F, Orlando A, et al. Transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma: meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Radiology, 2002, 224(1):47-54. doi: 10.1148/radiol.2241011262. [百度学术]
Zhao M, Guo Z, Zou YH, et al. Arterial chemotherapy for hepatocellular carcinoma in China: consensus recommendations[J]. Hepatol Int, 2023. doi: 10.1007/s12072-023-10599-6. [Online ahead of print] [百度学术]
Chen YX, Zhuang Y, Yang P, et al. Helical IMRT-based stereotactic body radiation therapy using an abdominal compression technique and modified fractionation regimen for small hepatocellular carcinoma[J]. Technol Cancer Res Treat, 2020, 19:1533033820937002. doi: 10.1177/1533033820937002. [百度学术]
Bujold A, Massey CA, Kim JJ, et al. Sequential phase Ⅰ and Ⅱ trials of stereotactic body radiotherapy for locally advanced hepatocellular carcinoma[J]. J Clin Oncol, 2013, 31(13):1631-1639. doi: 10.1200/JCO.2012.44.1659. [百度学术]
Soliman H, Ringash J, Jiang H, et al. Phase Ⅱ trial of palliative radiotherapy for hepatocellular carcinoma and liver metastases[J]. J Clin Oncol, 2013, 31(31):3980-3986. doi: 10.1200/JCO.2013.49.9202. [百度学术]
Cha J, Seong J. Application of radiotherapeutic strategies in the BCLC-defined stages of hepatocellular carcinoma[J]. Liver Cancer, 2012, 1(3/4):216-225. doi: 10.1159/000343836. [百度学术]
Cheung TT, Ho CL, Lo CM, et al. 11C-acetate and 18F-FDG PET/CT for clinical staging and selection of patients with hepatocellular carcinoma for liver transplantation on the basis of Milan criteria: surgeon's perspective[J]. J Nucl Med, 2013, 54(2):192-200. doi: 10.2967/jnumed.112.107516. [百度学术]
Mantry PS, Mehta A, Madani B, et al. Selective internal radiation therapy using yttrium-90 resin microspheres in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a retrospective study[J]. J Gastrointest Oncol, 2017, 8(5):799-807. doi: 10.21037/jgo.2017.08.03. [百度学术]
Zhu W, Zhong Z, Yan H, et al. Clinical efficacy of CT-guided 125I brachytherapy in patients with local residual or recurrent hepatocellular carcinoma after thermal ablation[J]. Insights Imaging, 2022, 13(1):185. doi: 10.1186/s13244-022-01327-z. [百度学术]
Lee YH, Tai D, Yip C, et al. Combinational immunotherapy for hepatocellular carcinoma: radiotherapy, immune checkpoint blockade and beyond[J]. Front Immunol, 2020, 11:568759. doi: 10.3389/fimmu.2020.568759. [百度学术]
Ning C, Zhang X, Wang Y, et al. Radiation therapy with combination therapy of immune checkpoint inhibitors and antiangiogenic therapy for hepatocellular carcinoma[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2023. doi: 10.1016/j.ijrobp.2023.07.001. [Online ahead of print] [百度学术]
He M, Li Q, Zou R, et al. Sorafenib plus hepatic arterial infusion of oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin vs sorafenib alone for hepatocellular carcinoma with portal vein invasion: a randomized clinical trial[J]. JAMA Oncol, 2019, 5(7):953-960. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.0250. [百度学术]
白亮亮, 谭凯, 贺小军, 等. 巨大肝细胞癌(CNLC Ⅲa期)伴门静脉左支癌栓(Vp3型)新辅助治疗后手术切除1例报告并文献复习[J]. 中国普通外科杂志, 2023, 32(1):136-142. doi: 10.7659/j.issn.1005-6947.2023.01.013. [百度学术]
Bai LL, Tan K, He XJ, et al. Neoadjuvant therapy followed by surgical resection for giant hepatocellular carcinoma(CNLC Ⅲa)with portal vein tumor thrombus(Vp3): a case report and literature review[J]. China Journal of General Surgery, 2023, 32(1):136-142. doi: 10.7659/j.issn.1005-6947.2023.01.013. [百度学术]
Zhang W, Tong S, Hu B, et al. Lenvatinib plus anti-PD-1 antibodies as conversion therapy for patients with unresectable intermediate-advanced hepatocellular carcinoma: a single-arm, phase Ⅱ trial[J]. J Immunother Cancer, 2023, 11(9):e007366. doi: 10.1136/jitc-2023-007366. [百度学术]
Kubota K, Aoki T, Kumamaru H, et al. Use of the National Clinical Database to evaluate the association between preoperative liver function and postoperative complications among patients undergoing hepatectomy[J]. J Hepatobiliary Pancreat Sci, 2019, 26(8):331-340. doi: 10.1002/jhbp.644. [百度学术]
Sotiropoulos GC, Prodromidou A, Kostakis ID, et al. Meta-analysis of laparoscopic vs open liver resection for hepatocellular carcinoma[J]. Updates Surg, 2017, 69(3):291-311. doi: 10.1007/s13304-017-0421-4. [百度学术]
Xiong J, Altaf K, Javed MA, et al. Meta-analysis of laparoscopic vs open liver resection for hepatocellular carcinoma[J]. World J Gastroenterol, 2012, 18(45):6657-6668. doi: 10.3748/wjg.v18.i45.6657. [百度学术]
He Y, Lu M, Che J, et al. Biomarkers and future perspectives for hepatocellular carcinoma immunotherapy[J]. Front Oncol, 2021, 11:716844. doi: 10.3389/fonc.2021.716844. [百度学术]
Greten TF, Villanueva A, Korangy F, et al. Biomarkers for immunotherapy of hepatocellular carcinoma[J]. Nat Rev Clin Oncol, 2023, 20(11):780-798. doi: 10.1038/s41571-023-00816-4. [百度学术]
Piñero F, Dirchwolf M, Pessôa MG. Biomarkers in hepatocellular carcinoma: diagnosis, prognosis and treatment response assessment[J]. Cells, 2020, 9(6):1370. doi: 10.3390/cells9061370. [百度学术]
Jin Y, Dong H, Xia L, et al. The diversity of gut microbiome is associated with favorable responses to anti-programmed death 1 immunotherapy in Chinese patients with NSCLC[J]. J Thorac Oncol, 2019, 14(8):1378-1389. doi: 10.1016/j.jtho.2019.04.007. [百度学术]
Mao J, Wang D, Long J, et al. Gut microbiome is associated with the clinical response to anti-PD-1 based immunotherapy in hepatobiliary cancers[J]. J Immunother Cancer, 2021, 9(12):e003334. doi: 10.1136/jitc-2021-003334. [百度学术]
Wu H, Zheng X, Pan T, et al. Dynamic microbiome and metabolome analyses reveal the interaction between gut microbiota and anti-PD-1 based immunotherapy in hepatocellular carcinoma[J]. Int J Cancer, 2022, 151(8):1321-1334. doi: 10.1002/ijc.34118. [百度学术]
Shen YC, Lee PC, Kuo YL, et al. An exploratory study for the association of gut microbiome with efficacy of immune checkpoint inhibitor in patients with hepatocellular carcinoma[J]. J Hepatocell Carcinoma, 2021, 8:809-822. doi: 10.2147/JHC.S315696. [百度学术]
Zheng Y, Wang T, Tu X, et al. Gut microbiome affects the response to anti-PD-1 immunotherapy in patients with hepatocellular carcinoma[J]. J Immunother Cancer, 2019, 7(1):193. doi: 10.1186/s40425-019-0650-9. [百度学术]
Lee PC, Wu CJ, Hung YW, et al. Gut microbiota and metabolites associate with outcomes of immune checkpoint inhibitor-treated unresectable hepatocellular carcinoma[J]. J Immunother Cancer, 2022, 10(6):e004779. doi: 10.1136/jitc-2022-004779. [百度学术]
Yang X, Hu Y, Yang K, et al. Cell-free DNA copy number variations predict efficacy of immune checkpoint inhibitor-based therapy in hepatobiliary cancers[J]. J Immunother Cancer, 2021, 9(5):e001942. doi: 10.1136/jitc-2020-001942. [百度学术]