摘要
外科手术对初诊Ⅳ期乳腺癌（dnMBC）患者的预后价值一直存有争议，部分患者能从局部手术治疗中获益，但目前尚缺乏能有效识别手术获益人群的方法。因此，本研究分析局部手术与dnMBC患者预后的关系，并构建预后预测模型和探讨手术治疗的潜在获益人群。
从SEER数据库中获取2010—2019年经病理诊断的dnMBC病例资料，根据乳房原发灶是否接受手术将患者划分为手术组和非手术组，采用倾向评分匹配法按1∶1匹配均衡两组间的基线特征，匹配后病例按7∶3随机分为训练集和验证集。采用多因素Cox比例风险模型分析乳腺癌特异生存（BCSS）独立预后因素并构建预测模型，使用C指数、时间依赖曲线下面积（AUC）、校准曲线及决策曲线分析（DCA）在训练集和验证集进行模型区分度、校准度和临床适用度验证。根据预测模型计算患者的预后风险评分，并将患者划分为低、中、高风险组，采用Kaplan-Meier法分析各组患者手术治疗与预后的关系。
匹配后2 034例患者纳入分析，中位年龄56（48~63）岁，其中训练集1 441例、验证集593例。中位随访27（11~48）个月，发生乳腺癌相关死亡963例（47.35%）。手术患者和未手术患者估算的3年BCSS率分别为53.7%（95% CI=50.3%~57.3%）、63.1%（95% CI=59.9%~66.5%），生存分析显示，手术能明显提高dnMBC患者的BCSS（HR=0.72，95% CI=0.63~0.82，P<0.001）。多因素Cox模型分析显示，种族、组织学分级、肿瘤T分期、脑转移、肺转移、骨转移、肝转移、激素受体状态、HER-2状态、局部手术及化疗是独立预后因素（均P<0.05）。基于独立预后因素构建预后预测模型，在训练集和验证集分别进行模型验证。验证结果显示：C指数分别为0.707（95% CI=0.685~0.728）和0.705（95%CI=0.672~0.738）；时间依赖的AUC值均在0.7~0.8之间；训练集和验证集的1、2、3年校准曲线显示预计生存率和实际生存率之间吻合度较高；DCA显示预测模型有较好的临床净获益。根据预测模型将患者划分为低、中、高风险组，生存分析显示，低风险组患者接受手术可改善BCSS（训练集：P<0.000 1；验证集：P=0.003 8），中、高风险组手术治疗未见改善预后。
初诊Ⅳ期乳腺癌又称为新发转移性乳腺癌（de novo metastatic breast cancer，dnMBC），在所有乳腺癌中约占6%~10%，属于不可治愈疾病，中位生存期为18~24个月，5年生存率为16%~20
美国癌症监测、流行病学和结果（the Surveillance，Epidemiology and End Results，SEER）数据库前瞻性登记约覆盖28%美国人口的癌症诊疗及随访数据，具有较好的真实世界和人群代表
本研究为回顾性队列研究，遵照加强流行病学中观察性研究报告质量（STROBE）声明和临床预测模型建立、验证和更新的报告规范（TRIPOD）声明进行实施和报
使用SEER*Stat8.4.0软件在美国SEER数据库（https://seer.cancer.gov）提取满足以下纳入标准病例：⑴ 诊断年份为2010—2019年；⑵ 女性；⑶ 年龄18~70岁；⑷ 经病理确诊为乳腺癌；⑸ 单侧乳腺癌；⑹ 乳腺癌为第一原发恶性肿瘤；⑺ 初诊TNM分期为Ⅳ期。排除标准：⑴ 手术状态或方式未知；⑵ 术前接受全身系统性治疗；⑶ 重要参数数据缺失；⑷ 无随访数据。经筛选9 999例患者符合要求纳入分析，病例筛选流程见
图1 病例筛选流程图
Figure1 Flowchart of patient selection
提取所有病例的诊断年份、诊断年龄、种族、病理类型、组织学分级、TNM分期、转移部位、雌激素受体（estrogen receptor，ER）状态、孕激素受体（progesterone receptor，PR）状态、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）状态、分子分型、手术方式、是否化疗、是否放疗、生存时间及生存结局等资料。根据患者诊断时年龄划分为18~40岁、41~50岁、51~60岁和61~70岁四类。采用AJCC第8版乳腺癌解剖学分期进行TNM分期，因未手术患者为临床分期，将腋窝淋巴结分期划分为阴性和阳性两种状态。激素受体（hormone receptor，HoR）状态根据ER和PR状态划分为阴性（ER和PR均为阴性）、单阳性（ER或PR中之一为阳性）和双阳性（ER和PR均为阳性）。病理类型划分为浸润性导管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）、浸润性小叶癌（invasive lobular carcinoma，ILC）和其他类型3类。本研究的生存终点为乳腺癌特异生存（breast cancer-specific survival，BCSS），定义为乳腺癌确诊至因乳腺癌死亡的生存时间，非乳腺癌相关死亡或失访病例作为删失数据。
根据乳房局部癌灶是否接受手术将病例划分为手术组和非手术组，采用倾向评分匹配（propensity score matching，PSM）法按1∶1对手术组和非手术组进行基线特征均衡性匹配，匹配后病例以7∶3随机拆分为训练集和验证集。年龄和生存时间采用中位数（四分位间距）[M（IQR）]进行统计描述。所有变量均转换为分类变量，组间比较采用卡方检验。采用Kaplan-Meier法进行生存分析并绘制生存曲线，生存率比较采用Log-rank检验。采用单因素和多因素Cox比例风险模型进行预后因素分析并估算风险比（hazard ratio，HR）和对应的95%置信区间（confidence interval，CI），单因素分析P<0.1或有临床意义的变量进入多因素模型。采用向后法及最小AIC值筛选变量构建预后预测模型，采用一致性指数（C指数）、时间依赖曲线下面积（area under the curve，AUC）、校准曲线和决策曲线分析（decision curve analysis，DCA）分别在训练集和验证集对模型进行区分度、校准度和临床适用度评价。使用临床预测模型计算每位患者预后评分，使用X-tile软件将患者划分为低风险、中风险和高风险亚组，使用生存分析法分析局部手术对各亚组患者预后的改善价值。所有检验均为双侧尾，P<0.05为差异有统计学意义。统计分析由R（4.0.3版）软件完成。
共筛选出9 999例dnMBC，其中手术组2 363例（23.63%），未手术组7 636例（76.37%），中位年龄56（48~63）岁。手术与非手术患者比较，两组间诊断年份、年龄、种族、组织学分级、肿瘤T分期、淋巴结状态、是否放疗、脑转移、骨转移、肺转移和肝转移的分布差异均存在统计学意义（均P<0.05）；经PSM后病例共为2 034例（手术组和非手术组各为1 017例），两组患者间的基线特征分布均衡（
| 临床病理特征 | 匹配前 | 匹配后 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 非手术组（n=7 636） | 手术组（n=2 363） | P | 非手术组（n=1 017） | 手术组（n=1 017） | P | |
| 诊断年份 | ||||||
| 2010—2014 | 3 165（41.4） | 1 332（56.4） | <0.001 | 488（48.0） | 484（47.6） | 0.894 |
| 2015—2019 | 4 471（58.6） | 1 031（43.6） | 529（52.0） | 533（52.4） | ||
| 诊断年龄（岁） | ||||||
| 18~40 | 855（11.2） | 320（13.5） | 0.002 | 102（10.0） | 95（9.3） | 0.850 |
| 41~50 | 1 506（19.7） | 494（20.9） | 210（20.6） | 199（19.6） | ||
| 51~60 | 2 576（33.7） | 788（33.3） | 357（35.1） | 363（35.7） | ||
| 61~70 | 2 699（35.3） | 761（32.2） | 348（34.2） | 360（35.4） | ||
| 临床病理特征 | 训练集（n=1 441） | 验证集（n=593） | P | 临床病理特征 | 训练集（n=1 441） | 验证集（n=593） | P | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 诊断年份 | HoR状态 | |||||||
| 2010—2014 | 685（47.5） | 287（48.4） | 0.761 | 双阴性 | 319（22.1） | 134（22.6） | 0.949 | |
| 2015—2019 | 756（52.5） | 306（51.6） | 单阳性 | 166（11.5） | 70（11.8） | |||
| 诊断年龄（岁） | 双阳性 | 956（66.3） | 389（65.6） | |||||
| 18~40 | 140（9.7） | 57（9.6） | 0.771 | HER-2状态 | ||||
| 41~50 | 283（19.6） | 126（21.2） | 阴性 | 1 124（78.0） | 458（77.2） | 0.749 | ||
| 51~60 | 519（36.0） | 201（33.9） | 阳性 | 317（22.0） | 135（22.8） | |||
| 61~70 | 499（34.6） | 209（35.2） | 化疗 | |||||
| 种族 | 无 | 436（30.3） | 183（30.9） | 0.829 | ||||
| 白种人 | 1 163（80.7） | 488（82.3） | 0.251 | 有 | 1 005（69.7） | 410（69.1） | ||
| 黑种人 | 182（12.6） | 77（13.0） | 放疗 | |||||
| 其他 | 96（6.7） | 28（4.7） | 无 | 930（64.5） | 399（67.3） | 0.258 | ||
| 组织学分级 | 有 | 511（35.5） | 194（32.7） | |||||
| G1 | 70（4.9） | 29（4.9） | 0.832 | 脑转移 | ||||
| G2 | 604（41.9） | 240（40.5） | 无 | 1 396（96.9） | 576（97.1） | 0.870 | ||
| G3 | 767（53.2） | 324（54.6） | 有 | 45（3.1） | 17（2.9） | |||
| 肿瘤T分期 | 骨转移 | |||||||
| T1 | 169（11.7） | 64（10.8） | 0.055 | 无 | 442（30.7） | 176（29.7） | 0.697 | |
| T2 | 588（40.8） | 249（42.0） | 有 | 999（69.3） | 417（70.3） | |||
| T3 | 316（21.9） | 103（17.4） | 肺转移 | |||||
| T4 | 368（25.5） | 177（29.8） | 无 | 1 116（77.4） | 456（76.9） | 0.833 | ||
| 淋巴结状态 | 有 | 325（22.6） | 137（23.1） | |||||
| 无转移 | 221（15.3） | 95（16.0） | 0.749 | 肝转移 | ||||
| 转移 | 1 220（84.7） | 498（84.0） | 无 | 1 137（78.9） | 470（79.3） | 0.906 | ||
| 病理类型 | 有 | 304（21.1） | 123（20.7） | |||||
| IDC | 1 168（81.1） | 494（83.3） | 0.488 | |||||
| ILC | 150（10.4） | 55（9.3） | ||||||
| 其他 | 123（8.5） | 44（7.4） |
| 临床病理特征 | 匹配前 | 匹配后 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 非手术组（n=7 636） | 手术组（n=2 363） | P | 非手术组（n=1 017） | 手术组（n=1 017） | P | |
| 种族 | ||||||
| 白种人 | 5 417（70.9） | 1 766（74.7） | 0.001 | 832（81.8） | 819（80.5） | 0.699 |
| 黑种人 | 1 435（18.8） | 371（15.7） | 127（12.5） | 132（13.0） | ||
| 其他 | 784（10.3） | 226（9.6） | 58（5.7） | 66（6.5） | ||
| 组织学分级 | ||||||
| G1 | 594（7.8） | 139（5.9） | <0.001 | 43（4.2） | 56（5.5） | 0.379 |
| G2 | 3 340（43.7） | 827（35.0） | 429（42.2） | 415（40.8） | ||
| G3 | 3 702（48.5） | 1 397（59.1） | 545（53.6） | 546（53.7） | ||
| 肿瘤T分期 | ||||||
| T1 | 840（11.0） | 359（15.2） | <0.001 | 117（11.5） | 116（11.4） | 0.099 |
| T2 | 2 411（31.6） | 1 028（43.5） | 411（40.4） | 426（41.9） | ||
| T3 | 1 498（19.6） | 463（19.6） | 194（19.1） | 225（22.1） | ||
| T4 | 2 887（37.8） | 513（21.7） | 295（29.0） | 250（24.6） | ||
| 淋巴结状态 | ||||||
| 无转移 | 1 548（20.3） | 402（17.0） | 0.001 | 151（14.8） | 165（16.2） | 0.426 |
| 转移 | 6 088（79.7） | 1 961（83.0） | 866（85.2） | 852（83.8） | ||
| 病理类型 | ||||||
| IDC | 6 045（79.2） | 1 835（77.7） | 0.288 | 844（83.0） | 818（80.4） | 0.328 |
| ILC | 688（9.0） | 226（9.6） | 95（9.3） | 110（10.8） | ||
| 其他 | 903（11.8） | 302（12.8） | 78（7.7） | 89（8.8） | ||
| HoR状态 | ||||||
| 双阴性 | 1 763（23.1） | 564（23.9） | 0.107 | 221（21.7） | 232（22.8） | 0.831 |
| 单阳性 | 1 297（17.0） | 358（15.2） | 120（11.8） | 116（11.4） | ||
| 双阳性 | 4 576（59.9） | 1 441（61.0） | 676（66.5） | 669（65.8） | ||
| HER-2状态 | ||||||
| 阴性 | 5 472（71.7） | 1 751（74.1） | 0.022 | 781（76.8） | 801（78.8） | 0.311 |
| 阳性 | 2 164（28.3） | 612（25.9） | 236（23.2） | 216（21.2） | ||
| 化疗 | ||||||
| 无 | 2 346（30.7） | 683（28.9） | 0.098 | 300（29.5） | 319（31.4） | 0.386 |
| 有 | 5 290（69.3） | 1 680（71.1） | 717（70.5） | 698（68.6） | ||
| 放疗 | ||||||
| 无 | 5 335（69.9） | 1 250（52.9） | <0.001 | 656（64.5） | 673（66.2） | 0.456 |
| 有 | 2 301（30.1） | 1 113（47.1） | 361（35.5） | 344（33.8） | ||
| 脑转移 | ||||||
| 无 | 6 950（91.0） | 2 262（95.7） | <0.001 | 989（97.2） | 983（96.7） | 0.519 |
| 有 | 686（9.0） | 101（4.3） | 28（2.8） | 34（3.3） | ||
| 骨转移 | ||||||
| 无 | 2 203（28.9） | 963（40.8） | <0.001 | 296（29.1） | 322（31.7） | 0.228 |
| 有 | 5 433（71.1） | 1 400（59.2） | 721（70.9） | 695（68.3） | ||
| 肺转移 | ||||||
| 无 | 5 089（66.6） | 1 842（78.0） | <0.001 | 787（77.4） | 785（77.2） | 0.958 |
| 有 | 2 547（33.4） | 521（22.0） | 230（22.6） | 232（22.8） | ||
| 肝转移 | ||||||
| 无 | 5 288（69.3） | 1 880（79.6） | <0.001 | 807（79.4） | 800（78.7） | 0.744 |
| 有 | 2 348（30.7） | 483（20.4） | 210（20.6） | 217（21.3） | ||
总人群中位随访21（8~42）个月，发生乳腺癌相关死亡4 940例（49.40%），生存分析显示手术患者的BCSS优于未手术患者（P<0.000 1）（
图2 dnMBC患者BCSS曲线 A：匹配前手术vs.非手术；B：匹配后手术vs.非手术；C：匹配后保乳vs.乳房全切
Figure 2 BCSS curves for dnMBC patients A: Surgery vs. non-surgery before matching; B: Surgery vs. non-surgery after matching; C: Breast-conserving surgery vs. mastectomy after matching
对匹配后训练集患者进行预后单因素Cox比例风险模型分析结果显示，诊断年份、种族、组织学分级、肿瘤T分期、淋巴结状态、脑转移、骨转移、肺转移、肝转移、HoR状态和HER-2状态与患者BCSS有关（均P<0.05），而诊断年龄、病理类型、是否化疗和是否放疗与患者BCSS无明显关系（均P>0.05）。多因素Cox模型分析结果显示，手术治疗能提高dnMBC患者的BCSS（HR=0.68，95% CI=0.60~0.77，P<0.001），此外患者的种族、组织学分级、肿瘤T分期、脑转移、肺转移、骨转移、肝转移、HoR状态、HER-2状态及是否化疗是独立预后因素（均P<0.05）（
| 临床病理特征 | 单因素Cox分析 | 多因素Cox分析 | 临床病理特征 | 单因素Cox分析 | 多因素Cox分析 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| HR（95% CI） | P | HR（95% CI） | P | HR（95% CI） | P | HR（95% CI） | P | |||
| 诊断年份 | 脑转移 | |||||||||
| 2010—2014 | 1 | — | 1 | — | 无 | 1 | — | 1 | — | |
| 2015—2019 | 0.86（0.75~1.00） | 0.043 | 0.88（0.77~1.02） | 0.092 | 有 | 1.74（1.24~2.44） | 0.001 | 1.56（1.10~2.21） | 0.014 | |
| 诊断年龄（岁） | 骨转移 | |||||||||
| 18~40 | 1 | — | 1 | — | 无 | 1 | — | 1 | — | |
| 41~50 | 0.83（0.65~1.07） | 0.160 | 0.95（0.74~1.23） | 0.705 | 有 | 0.89（0.78~1.02） | 0.089 | 1.41（1.20~1.66） | <0.001 | |
| 51~60 | 1.02（0.81~1.28） | 0.886 | 1.11（0.88~1.41） | 0.372 | 肺转移 | |||||
| 61~70 | 0.99（0.78~1.24） | 0.913 | 1.10（0.87~1.40） | 0.430 | 无 | 1 | — | 1 | — | |
| 种族 | 有 | 1.55（1.35~1.79） | <0.001 | 1.38（1.18~1.61） | <0.001 | |||||
| 白种人 | 1 | — | 1 | — | 肝转移 | |||||
| 黑种人 | 1.61（1.34~1.94） | <0.001 | 1.28（1.06~1.55） | 0.012 | 无 | 1 | — | 1 | — | |
| 其他 | 1.06（0.81~1.41） | 0.657 | 0.89（0.67~1.19） | 0.437 | 有 | 1.43（1.23~1.66） | <0.001 | 1.55（1.32~1.82） | <0.001 | |
| 病理类型 | HoR状态 | |||||||||
| IDC | 1 | — | — | — | 双阴性 | 1 | — | 1 | — | |
| ILC | 0.90（0.73~1.13） | 0.369 | — | — | 单阳性 | 0.78（0.64~0.96） | 0.02 | 0.84（0.68~1.05） | 0.124 | |
| 其他 | 1.18（0.95~1.47） | 0.132 | — | — | 双阳性 | 0.45（0.39~0.52） | <0.001 | 0.44（0.37~0.53） | <0.001 | |
| 组织学类型 | HER-2状态 | |||||||||
| G1 | 1 | — | 1 | — | 阴性 | 1 | — | 1 | — | |
| G2 | 1.66（1.14~2.43） | 0.009 | 1.70（1.16~2.50） | 0.006 | 阳性 | 0.69（0.59~0.82） | <0.001 | 0.40（0.33~0.48） | <0.001 | |
| G3 | 3.15（2.17~4.58） | <0.001 | 2.83（1.92~4.16） | <0.001 | 化疗 | |||||
| 肿瘤T分期 | 无 | 1 | — | 1 | — | |||||
| T1 | 1 | — | 1 | — | 有 | 0.91（0.80~1.04） | 0.164 | 0.80（0.69~0.93） | 0.004 | |
| T2 | 1.38（1.09~1.76） | 0.008 | 1.15（0.90~1.47） | 0.268 | 放疗 | |||||
| T3 | 1.77（1.37~2.29） | <0.001 | 1.36（1.04~1.78） | 0.025 | 无 | 1 | — | 1 | — | |
| T4 | 2.47（1.94~3.15） | <0.001 | 1.58（1.22~2.04） | 0.0006 | 有 | 0.98（0.86~1.12） | 0.803 | 1.04（0.90~1.20） | 0.568 | |
| 淋巴结状态 | 局部手术 | |||||||||
| 无转移 | 1 | — | 1 | — | 无 | 1 | — | 1 | — | |
| 转移 | 1.23（1.02~1.48） | 0.027 | 1.10（0.91~1.34） | 0.313 | 有 | 0.72（0.63~0.82） | <0.001 | 0.68（0.60~0.77） | <0.001 | |
使用训练集病例采用向后法及最小AIC值筛选变量构建预后风险预测模型，最终模型共纳入种族、组织学分级、肿瘤T分期、脑转移、肺转移、骨转移、肝转移、HoR状态、HER-2状态及是否化疗10个变量。以列线图展示各变量取值对应的风险得分，可根据各变量得分计算风险总分及估算对应的1、2和3年的BCSS率（
图3 dnMBC患者手术获益临床预测模型的列线图
Figure 3 Nomogram of the clinical prediction model for surgical benefit in dnMBC patients
图5 预测模型验证 A-C：训练集1、2、3年校准曲线；D-F：验证集1、2、3年校准曲线
Figure 5 Validation of the prediction model A-C: 1-, 2-, and 3-year calibration curves for the training set; D-F: 1-, 2-, and 3-year calibration curves for the validation set
图6 预测模型的DCA曲线 A：训练集；B：验证集
Figure 6 DCA curves of the prediction model A: Training set; B: Validation set
使用预测模型分别计算训练集和验证集每例患者的风险得分，使用X-tile软件根据风险总分将患者划分为低风险组（<200分）、中风险组（200~400分）和高风险组（>400分）三组。在训练集和验证集中分别分析局部手术对不同风险程度患者预后的价值。生存分析及Log-rank检验结果显示，外科手术可提高低风险组（训练集：P<0.000 1；验证集：P=0.003 8）患者的BCSS，局部手术不改善中风险组（训练集：P=0.23；验证集：P=0.12）和高风险组（训练集：P=0.058；验证集：P=0.24）患者的BCSS（
图7 外科手术对dnMBC患者BCSS影响的生存曲线 A-C：训练集低、中、高风险患者；D-F：验证集低、中、高风险患者
Figure 7 Survival Curves showing the impact of surgery on BCSS in dnMBC patients A-C: Low, medium, and high-risk patients in the training set; D-F: Low, medium, and high-risk patients in the validation set
局部外科手术对dnMBC的预后价值一直存有争议，随着乳腺癌诊疗技术的不断发展，分类治疗已成为dnMBC的标准诊疗策略。本研究基于临床病理特征及治疗情况对dnMBC患者进行预后分层，结果显示根据预测模型评估为低风险患者是局部外科手术获益人群，该预测模型能为dnMBC患者的局部手术分类治疗提供参考。
dnMBC属于一组高度异质性的恶性肿瘤，不同患者肿瘤的生物学特性、治疗敏感性、生长动力学及预后均有较大差
转移性乳腺癌的系统治疗是非常重要的部分，能杀死或抑制亚临床病灶，进而抑制转移灶的形成及延缓疾病进
本研究为回顾性设计，数据质量受限于SEER数据库登记资料，存在部分信息不够全面限制了更为深入分析；外科手术的选择与否除考虑患者生存获益外，还需考量患者身体状态对手术的耐受性以及患者意愿，本组数据无患者基础状态和患者意愿等资料，研究结果可能存在一定的偏倚。尽管存在一定的局限性，由于缺乏大样本、高质量的Ⅳ期乳腺癌登记资料，本研究在生存获益方面为dnMBC患者的局部手术选择提供参考，临床决策时还需综合局部状态和身体状况等多方面因素，后续将收集完善的Ⅳ期乳腺癌资料进行模型的验证和优化。
作者贡献声明
李芳芳负责方案撰写、论文撰写；尹恒、樊莉和牟德武负责数据提取、整理、统计分析、绘图及在论文撰写过程中提出修改意见；杨宏伟负责为研究设计提供意见及论文审阅和修改；陈茂山负责课题设计、论文修改及提供基金支持。
利益冲突
所有作者均声明不存在利益冲突。
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