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肠道菌群与肝胆胰恶性肿瘤相关性的研究进展

  • 杨红梅 1
  • 冯子轩 2
  • 徐孜旬 2
  • 王刚毅 3
  • 吴欢 4
  • 方睿 5
  • 陈平 6
1. [浙江中医药大学,护理学院,浙江 杭州 310022; 2. [浙江中医药大学,浙江树人学院,浙江 杭州 310053;树兰(杭州)医院,浙江 杭州 310022; 3. [浙江中医药大学,感染科,浙江 杭州 310022; 4. [浙江中医药大学,胃肠甲乳外科,浙江 杭州 310022; 5. 浙江树人学院 树兰国际医学院,浙江 杭州 312028; 6. 浙江树人学院 树兰国际医学院附属树兰杭州医院 感染科,全省人工器官与计算医学重点实验室,浙江 杭州 310022

中图分类号: R735

最近更新:2024-11-18

DOI:10.7659/j.issn.1005-6947.2024.10.019

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摘要

肠道菌群在维持身体健康方面具有重要作用,肠道菌群的失调,可通过影响肠道稳态、肠道代谢、免疫功能等方面促进肿瘤尤其是肝胆胰肿瘤的发生、发展。因此,更好地了解肠道微生物群在肝胆胰肿瘤发展和进展中的作用,可能为肝胆胰恶性肿瘤患者开发新的预防和治疗策略提供机会。本文针对近几年肠道菌群在肝胆胰恶性肿瘤发展和进展的作用研究进行综述, 以期为今后研究提供参考。

人体内大概有10~100万亿个微生物,其所携带的遗传物质远超过人体基因,形成一个完整的微生态系统,而消化道则是人体内含微生物最多的场[

1]。肠道微环境主要有利于厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、梭杆菌门、变形菌门、疣微菌门和蓝藻菌门的生[2]。肠道菌群平衡对于维持身体机能具有重要作[3],不仅影响局部肠道功能,还影响远处的多种器官如心脏、肝脏、大脑及造血系统等,一旦失衡可能导致一系列疾病,甚至癌症的发[2,4]。近年来,肠道菌群已被证实在慢性肝病、胃癌、结直肠癌、炎症性肠病的多种疾病的发生发展中发挥重要的作用,并且逐渐作为一种新型疾病预测指标和新型治疗靶点,越来越得到重[5-6],还对包含免疫治疗在内的抗肿瘤治疗的反应有重要影[7-9]。不同疾病也展现了不同的肠道菌群特[10-13]。肝脏作为人体最大的免疫器官,解剖学上通过门静脉系统与肠道菌群发生直接联系,代谢上可以通过胆汁酸循环与肠道菌群发生间接联系,因此肝脏作为肠道菌群作用的重要靶器官,其功能的变化和疾病的发生与肠道菌群密切相[14]。在此,笔者就肠道菌群与肝胆胰恶性肿瘤相关性作一综述,旨在更好地了解肠道微生物群在肝胆胰肿瘤发展和进展中的作用,为寻找新型肿瘤诊断标记物和治疗靶点提供参考,为肝胆胰恶性肿瘤患者开发新的预防和治疗策略提供机会。

1 肠道菌群与肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)

HCC是世界范围内肿瘤致死原因第三位,由于早期症状不明显及缺乏有效早期诊断标记物,HCC患者在确诊时都处于中晚期阶段,预后很差。大量研[

15-17]表明,肠道菌群与HCC的发生发展密切相关。肠道微生物群的不平衡和细菌易位可能影响肝脏炎症环境。细菌易位可能引起肠道屏障的破裂,导致细菌和其产物进入血液循环,激活肝脏中的NF-κB通路,进而促进炎症反应。NF-κB通路是一种在细胞核内启动基因转录的转录因子,它在肝细胞中起到核心信号中枢的作用。相关研究证明NF-κB的异常活性可能是HCC进展的一个关键因素。肠道微生物群的失调可能影响抗肿瘤免疫监视,具体而言,肠道微生物群的变化可能影响Ly6ChiCD11b+F4/80低的单核细胞衍生的抑制细胞的扩增和功能,从而抑制CD8+ T细胞的毒性反应,进而进一步增加了发生HCC的可能[17]

一项Meta分[

18]纳入10项研究,发现HCC病例组幽门螺杆菌感染率53.3%,较对照组明显增高,幽门螺杆菌感染与HCC的发生呈正相关。Ren[19]测序了跨区域的419例HCC、肝硬化和健康人群的粪便标本,结果发现从肝硬化到HCC粪便菌群多样性增加,肠道菌群可作为HCC的早期诊断标记物。Grąt[20]发现肝硬化HCC患者肠道菌群中大肠埃希菌明显增加。Dapito[21]发现,肠道菌群迁移增加促进肝脏炎症和纤维化,能够促进HCC细胞增殖,抑制细胞凋亡,进而促进HCC进展。Ponziani[22]报道了非酒精性脂肪肝HCC患者的肠道菌群特征,证实肠道菌群与炎症因子和HCC的发生有一定的相关性。

肠道菌群还具有作为早期HCC检测生物标志物的潜[

15,19,22-24]。肝硬化患者是HCC的高危人群,有研[19,25]表明肝硬化患者的微生物多样性显著降低,而HCC患者与肝硬化患者相比,其微生物多样性相对增加。Ponziani[22]发现,在非酒精性脂肪性肝病导致的肝硬化患者中,HCC患者的肠道通透性增加,且粪便钙卫蛋白水平升高,拟杆菌门和疣微菌科增加,双歧杆菌减少。

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)是近期被批准作为HCC的一线或二线治疗药[

26]。许多研[27-32]表明,肠道菌群可能在不同类型癌症的免疫治疗中发挥作用。Ma[33]进一步探讨了肠道菌群作用于HCC的机制,发现肠道菌群可通过胆汁酸代谢来调节肝脏NKT细胞的聚集,从而影响HCC的生长,提出肠道菌群可能作为HCC治疗的靶点之一。Ponziani[34]发现,与无反应者相比,使用度伐利尤单抗联合曲美木单抗病情得到控制的患者,其粪便钙卫蛋白浓度和预处理嗜黏蛋白阿克曼菌丰度较低。同时该团队也证实了对ICIs有反应的肝硬化HCC患者具有良好的肠道菌群组成,进一步证明了肠道菌群在免疫治疗中发挥的作用。

2 肠道菌群与胆管癌(cholangiocarcinoma,CCA)

CCA作为第二大常见的肝胆原发恶性肿瘤,约占消化系统肿瘤的3%,其主要起源于胆管上皮细胞,恶性程度高,近年来,CCA的发病率和病死率有明显上升趋[

35]。CCA的危险因素较多,包括原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)、胆管结石、胆管囊肿、病毒性肝炎、肝硬化、炎症性肠病、遗传与代谢性疾病等[36]。有相关研[37]表明,“漏肠”假说可能影响PSC的发展,即肠道微生物或其产物穿过受损的肠上皮屏障,进入体循环,引起免疫细胞的激活,这可能导致慢性胆道感染和炎症,最终进一步导致癌症。

大量证[

38-40]表明,微生物不仅存在于肠道中,胆道以及肿瘤组织中也有微生物存在,近年来研[41]发现,这些部位微生物与CCA的发生发展都具有一定的相关性。Saab[42]通过经内镜逆行胆胰管成像(endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP)收集并测序CCA患者和健康人群的胆汁样本,发现胆道菌群分布差异明显,CCA患者厚壁菌更少而拟杆菌更多。Chen[43]发现,胆道微生物失衡可能与远端CCA和复发性胆管结石相关。Treeriya[44]使用了代谢组学的方法,特别是核磁共振光谱,来研究CCA患者和非CCA组的粪便代谢组指纹。被诊断为胆管周围纤维化(peribile duct fibrosis,PDF)或CCA的参与者显示了多种代谢物的改变,包括氨基酸、糖、乳酸、醇、胺、TCA循环中间体、嘧啶、微生物代谢物和脂肪酸。CCA的发展导致肠道中显著的代谢变化,包括尿嘧啶、琥珀酸和5-氨基戊酸等的相对浓度的改变。

一项Meta分[

45]表明,CCA相比于健康人或者良性胆道疾病患者,幽门螺杆菌感染比例更高,由此推断幽门螺杆菌感染可能与CCA的发生相关。另外一项研[46]也得到相似结论,发现肝外CCA与良性胆道疾病相比菌群构成发生变化,尤其是幽门螺杆菌。Jia[47]发现,肝内CCA患者相比肝硬化或者健康人群,部分肠道菌群明显增加,肠道菌群联合其他生物标志物如胆汁酸、炎症因子等可能作为肝内CCA的诊断标志物和血管侵犯预测指标。Zhang[48]证实,肠道菌群能够通过调节肝细胞募集骨髓源性抑制细胞,形成免疫抑制微环境,促进CCA的发生发展。Jin[49]比较了6个月内进展迅速的晚期CCA患者与进展较慢的晚期CCA患者肠道菌群,发现在快速进展的CCA患者中假单胞菌的丰度更高,26种假单胞菌属在进展较快和进展较慢的患者之间具有显著差异。目前关于肠道菌群与CCA的研究非常有限,而且相关的作用机制仍不清楚,推断可能与胆汁酸代谢、脂肪代谢和胰岛素抵抗等相[50-51]

3 肠道菌群与胰腺癌

胰腺癌作为一种恶性程度非常高的恶性肿瘤,只有约20%的患者在确诊时拥有手术机会,5年生存率不足10%。目前已知的胰腺癌危险因素包括吸烟、肥胖、慢性胰腺炎、2型糖尿病、遗传因素[

52]。由于解剖学原因,肠道菌群和胰腺功能可以相互影响,肠道菌群变化可能与胰腺癌的发生相[53]。幽门螺杆菌与胃癌之间的关系已经明确,但与胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC)的关系存在争议,相关文献中的数据相互矛盾,仍需进一步研究。胆汁酸已经被证实在PDAC发展中扮演重要角色,胆汁酸具有多种核受体可能通过影响致癌作用发挥,同时它还能调节微生物组的组成,促进细菌移位到组织中,这被认为是PDAC致癌的关键步骤。肠道细菌仍可产生多胺,肠道细菌的多胺生物合成能力与PDAC的进展呈正相关,因此改变微生物组可能影响肿瘤生[54]

既往认为胰腺组织是无菌的,而近年来研究发现正常胰腺组织和胰腺癌组织均有细菌存在。Nejman[

55]检测了1 010例胰腺癌组织标本和516例正常胰腺组织标本,发现胰腺癌组织有特异的菌群构成,其中变形菌门最丰富。Jeong[56]发现胰腺癌组织的菌群构成与正常胰腺组织相比差异明显,而且菌群的变化能够影响细胞的增殖迁移、上皮间质转化、三羧酸循环代谢等过程。Pushalkar[57]发现胰腺癌肿瘤组织相比正常胰腺组织微生物更加丰富,能够诱导固有免疫和适应性免疫抑制,促进肿瘤发展。

[

58-59]表明,肠道菌群与胰腺癌的危险因素密切相关,直接或间接影响了胰腺癌的发生和发展。Matsukawa[60]通过全基因组测序方法检测了胰腺癌患者和健康人群的粪便、唾液和癌组织标本,发现两组之间的样本菌群差异明显,而且菌群变化能够影响胰腺癌患者的预后。一项前瞻性研[61]发现,与健康人群相比胰腺癌患者的肠道菌群多样性下降,可能作为胰腺癌诊断的新型微生物标记物。最近一项研[62]也表明,胰腺癌患者与胰腺囊肿患者及健康人群相比,十二指肠菌群多样性下降,双歧杆菌和子囊菌更加丰富。

肠道菌群除影响胰腺癌的发生发展外,还影响胰腺癌的治疗效果。研[

63]证实,细菌作为胰腺癌肿瘤微环境的一部分,能够影响胰腺癌对化疗药物敏感性,产生耐药从而影响化疗效果。McAllister[64]也证实肿瘤微生物和肠道菌群能够影响胰腺癌的发生和治疗效果。还有研[65]表明,肠道菌群和肿瘤组织微生物相互作用,影响宿主免疫应答和疾病进展,与患者预后相关。由此,肠道菌群在胰腺癌的发生发展以及治疗效果方面发挥了重要的作用,将来有望成为新型的胰腺癌诊断预测标志物和新的治疗靶点。

4 小 结

肠道菌群作为机体的“乘客”,构成了一个非常复杂的微生态系统,能够影响全身的代谢、组织发育、炎症发生以及免疫功能等,影响肿瘤的发生发[

66]。研[67]表明,菌群的变化具有疾病特异性,即不同的肿瘤类型具有不同的菌群构成,而这些特异性的菌群特征又与肿瘤的临床预后密切相关,这在一定程度上证实微生物可能作为肿瘤的生物标记物和治疗靶点应用于临床,但目前研[68]表明,肠道菌群改变作为肿瘤潜在预测生物标记物的敏感度和特异度均未得到明显提高,这可能与肠道菌群的个体差异大、受地域因素和环境因素影响大有关。虽然研究证实了肿瘤患者的肠道菌群的统计学差异性,但是将其用于临床预测或早期诊断仍需要考虑其他多种因素,而肠道菌群联合血清标志物等其他指标用于肿瘤的预测和诊断不失为一种新的研究方向,值得进一步探讨。

大量研[

15-16,48,57]已经证实肠道菌群在肝胆胰恶性肿瘤发生发展过程中发挥了作用,但是具体作用机制以及信号通路仍不清楚,而且目前的研究结论也不尽一致,研究结果具有争议,将来需要更高质量、更大数据的研究来进一步验证。而且目前针对微生物的研究大部分集中在细菌方面,而在病毒、真菌以及寄生虫的其他微生物的研究相对缺乏,将来也需要进一步深入综合研究。好消息是,目前随着研究进展,针对肠道菌群的干预方法也在涌现,比如粪便菌群移植、益生菌、抗生素、饮食疗法等,逐渐成为干预某些疾病的潜在治疗策略。

此外,目前关于肠道菌群的研究还有一定的不足。首先样本采集大部分都是通过粪便,这并不能代表整个消化道的菌群检测,肠道固有黏膜层及小肠也拥有丰富的菌群数量和种类,并且时刻在动态变化,如何获得不同部位的肠道菌群样本具有一定的难度。另外由于目前的研究结果很多都基于动物实验或者某局部地区的患者样本采集分析,得到的结论也具有一定的局限性和争议性,仍需临床多中心大样本研究进一步证实。虽然现已认识到肠道菌群在肝胆胰肿瘤发生发展过程中的作用,但是对其作用机制仍不甚了解,如要将肠道菌群作为生物标记物和治疗靶点应用于临床,仍然任重道远。

作者贡献声明

陈平参与研究选题与设计,论文写作指导,对文章的知识性内容作批阅性审阅、指导;杨红梅参与研究选题与设计,论文初稿撰写,论文核修;冯子轩、徐孜旬参与论文核修,支持性贡献;王刚毅、吴欢、杨成晨、方睿参与引文收集整理。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突。

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