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亚甲基四氢叶酸脱氢酶1在胰腺癌中的表达及临床意义

  • 张功铭 1
  • 刘毅 1
  • 胡伟 2
  • 杜生旺 3 ✉
1. 南京医科大学康达学院第一附属医院 病理科，江苏 连云港 222001； 2. 南京医科大学康达学院第一附属医院 肝胆外科，江苏 连云港 222001； 3. 南京中医药大学附属连云港医院 普通外科，江苏 连云港 222001

中图分类号： R735.9

最近更新：2024-10-11

DOI：10.7659/j.issn.1005-6947.2024.09.016

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EN 引
目录contents

摘要

背景与目的

亚甲基四氢叶酸脱氢酶1（MTHFD1）在多种肿瘤中发挥重要作用。然而，MTHFD1在胰腺癌中的作用尚不明确。因此，本研究通过生物信息学分析及临床样本验证，探讨MTHFD1在胰腺癌中的表达及临床意义，同时对MTHFD1在胰腺癌中的可能作用机制进行分析。

方法

使用GEPIA2在线平台对TCGA胰腺癌数据进行MTHFD1的差异表达分析、生存分析以及病理分期分析，分析MTHFD1表达与胰腺癌患者临床病理特征的关系；Cox比例风险模型进行TCGA数据单因素与多因素分析。通过GO、KEGG和GSEA分析预测MTHFD1在胰腺癌中可能的机制。用免疫组化法、qRT-PCR和Western blot检测80例胰腺癌和癌旁组织中MTHFD1的表达情况，并分析其表达与临床病理特征的关系。

结果

在TCGA数据库中，胰腺癌组织中的MTHFD1表达量明显高于正常组织（P<0.05）；MTHFD1在胰腺癌中高表达患者与不良预后明显相关（P=0.007）；TCGA数据显示MTHFD1的表达与肿瘤分期密切相关（P<0.05）；MTHFD1的表达是胰腺癌患者预后的独立影响因素（HR=1.777，P=0.01）。GO分析、KEGG分析和GSEA分析显示MTHFD1与细胞周期有关，相关性热图表明，MTHFD1基因与细胞周期具有高度相关性。TIMER数据库中，MTHFD1表达水平与B细胞、CD8+ T细胞、CD4+ T细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞等免疫细胞有明显相关性（均P<0.05）。GDSC数据库显示，MTHFD1低表达组患者与高表达组患者相比对多种治疗药物更敏感。临床胰腺癌标本中，胰腺癌组织中MTHFD1的阳性表达率、mRNA和蛋白表达水平明显高于癌旁组织（均P<0.05）；MTHFD1的表达与肿瘤分化程度、临床分期、淋巴结转移及神经浸润有关（均P<0.05）；MTHFD1高表达患者总生存期明显短于低表达患者（P<0.05）。

结论

MTHFD1在胰腺癌组织中高表达，并与不良预后相关，在胰腺癌中MTHFD1可能通过细胞周期参与肿瘤的发生、发展，并与肿瘤免疫细胞浸润过程相关。

胰腺癌是临床常见的消化道恶性肿瘤之一，胰腺癌患者总体5年存活率仅约12%[

1]。胰腺癌在全球男性恶性肿瘤发病率中排名第七，女性中排名第十一，发病率和病死率均呈明显上升趋势[2]。由于确诊时已到疾病中晚期，手术机会较少并且易出现血行播散，约80%患者术后出现复发和（或）转移[3-4]。随着肿瘤基因测序技术发展，探究胰腺癌发生、发展的分子生物学信号通路，明确胰腺癌转移相关的生物指标，为患者制定个性化治疗方案，改善胰腺癌患者预后成为研究热点[5-6]。

亚甲基四氢叶酸脱氢酶1（MTHFD1）定位于14号染色体长臂2区4带（14q24），催化935个氨基酸合成[

7]。广泛存在于细胞质中，具有甲基-四氢叶酸环化水解酶、甲酰-四氢叶酸合成酶和MTHFD1三种酶活性，经叶酸循环生成5，10-亚甲基四氢叶酸，是合成胸苷酸，嘌呤核苷酸和蛋氨酸的重要底物[8] 。多项研究表明，MTHFD1蛋白在卵巢癌[9]、头颈鳞癌[10]、淋巴细胞性白血病[11]、肝细胞癌[12]和非小细胞肺癌[13]中存在差异表达，但在胰腺癌中的表达水平及具体机制的研究较少。

本研究通过检索TCGA数据库，探讨MTHFD1在胰腺癌中的表达及在胰腺癌患者预后中的作用，通过免疫组织化学方法检测MTHFD1在胰腺癌组织中的表达情况，分析与胰腺癌患者临床病理特征及预后的关系，对MTHFD1在胰腺癌中的可能的机制进行探索，以期为临床诊疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床样本

收集2014年6月—2021年9月在南京医科大学康达学院第一附属医院手术切除的80例胰腺癌和癌旁组织（距癌组织>1 cm）。纳入标准：⑴ 入组患者的临床资料需完整。⑵ 术前均未接受任何形式的放射疗法、化学疗法以及叶酸代谢相关的辅助治疗。⑶ 术后标本需具有明确的病理诊断。患者电话随访时间至2022年2月。本研究经我院伦理委员会批准（伦理审批号：KY20190924002），所有患者均签署知情同意书。

1.2 数据集下载与整理

TCGA数据库（https://portal.gdc.cancer.gov）中下载胰腺癌患者的基因信息和临床病理数据。通过GEPIA2在线平台（http://gepia2.cancer-pku.cn）对TCGA数据中的胰腺癌MTHFD1基因进行的差异表达分析、生存分析以及病理分期分析；使用TIMER数据库（https://cistrome.shinyapps.io/timer）评估MTHFD1 mRNA表达水平与B细胞、CD8+ T细胞、CD4+ T细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞等免疫细胞浸润相关性。GDSC数据库（https://www.cancerrxgene.org）下载胰腺癌一线治疗药物的半最大抑制浓度（IC50值）的自然对数值。

1.3 组织学检查与免疫组化染色

经手术切除确诊的胰腺癌组织和癌旁组织，福尔马林固定、组织脱水、石蜡包埋，切片厚度4 µm，70 ℃温箱烤片1 h，置于全自动免疫组化仪（Dako Omnis，丹麦），MTHFD1抗体（10794-1-AP，1∶200，Proteintech，中国）孵育、过氧化物酶阻断（SM801）、加辣根过氧化物酶标记的二抗（SM802）、DAB显色（SM803）等均在全自动免疫组化仪内完成。

1.4 组织学Western blot和qRT-PCR

新鲜组织充分裂解后离心吸取上清液，提取总蛋白，蛋白与上样缓冲液充分混合后加热5 min变性，依次用5%浓缩胶和10%分离胶进行SDS-PAGE。转膜后用5%脱脂牛奶阻断膜，加入一抗4 ℃孵育过夜，清洗后加入二抗孵育1 h，用ECL化学发光试剂盒检测蛋白，凝胶系统全自动化学发光成像仪分析结果。TRIzol试剂提取组织总RNA，按照试剂盒说明书操作，用逆转录试剂盒将RNA合成cDNA。MTHFD1上游序列：5′-ACC CAG AAG ACT GTG GAT GG-3′，下游序列：5′-TTC AGC TCA GGG ATG ACC TT-3′；GAPDH上游序列：5′-TTG TTG GCC CAG AAG GGT TT-3′，下游序列：5′-CTG ACA GTG GCA ACA AGC AC-3′。以cDNA为模板配置qRT-PCR反应体系：cDNA 2 µL，上下游引物各0.4 µL，SYRB Mix 10 µL，ddH2O 7.2 µL，共20 µL。用Light Cycler® 480 Ⅱ进行qRT-PCR扩增。反应条件：95 ℃ 5 min；95 ℃ 10 s，60 ℃ 30 s，40个循环。

1.5 免疫组化评分

采用半定量积分法，即肿瘤细胞阳性表达所占整个显微镜视野的比例和着色强度评分相乘的方法。选取染色效果均匀一致的肿瘤细胞区域，分别计算5~10个高倍镜视野，肿瘤细胞阳性表达所占比例和着色强度综合评分。⑴ 阳性细胞数占比计分：76%~100%为4分，51%~75%为3分，26%~50%为2分，6%~25%为1分，少于6%为0分。⑵ 按着色强弱计分：切片无色为0分，呈淡黄色为1分，棕黄色为2分，棕褐色为3分。将⑴和⑵ 相乘，0~4分为低表达，5~12 分为高表达。结果由2位高年资病理医师采用双盲法评分。

1.6 统计学处理

通过R包中的“survival”“survminer”包取最佳截断值区分高低表达组并绘制Kaplan-Meier生存率曲线，基于TCGA获得与MTHFD1显著相关的基因，并进行GO与KEGG功能分析。采用Pearson相关分析基因间的相关性，0.1≤|r|≤1.0时定义为存在相关性。使用R包“oncoPredict”对胰腺癌治疗药物进行预测。临床相关数据分析采用SPSS 23.0统计学软件，计量资料以例数（百分比）[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验。使用GSEA4.2.2软件进行基因集富集分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结　果

2.1 MTHFD1在胰腺癌组织中的表达

TCGA数据集显示，MTHFD1蛋白在胰腺癌组织中表达量明显高于正常组织（P<0.05）（图1A）；171例正常胰腺组织标本中，包含TCGA 4例癌旁组织及GETx数据库中167例正常胰腺组织。免疫组化法检测我院80例胰腺癌组织和癌旁组织中MTHFD1的表达结果显示，蛋白阳性颗粒定位于细胞质中；MTHFD1在胰腺癌标本中高表达率为52.5%（42/80），癌旁组织中高表达率为13.75%（11/80），差异有统计学意义（P<0.05）（图1B）。Western blot和qRT-PCR检测人胰腺癌组织和正常胰腺组织中MTHFD1蛋白和mRNA的表达情况，结果显示，MTHFD1蛋白和mRNA在胰腺癌组织中的表达水平均高于正常胰腺组织（均P<0.05）（图1C-D）。

图1  MTHFD1在胰腺癌组织中的表达情况　　A：TCGA数据库分析；B：临床样本免疫组化检测；C：临床样本Western blot检测；D：临床样本qRT-PCR检测

Figure 1  Expression of MTHFD1 in pancreatic cancer tissue　　A: Analysis from the TCGA database; B: Immunohistochemical detection in clinical samples; C: Western blot detection in clinical samples; D: qRT-PCR detection in clinical samples

2.2 MTHFD1表达与胰腺癌患者预后的关系

GEPIA2在线平台对MTHFD1进行生存分析显示，MTHFD1高表达组预后明显差于低表达组患者（P<0.05）（图2A）。在80例胰腺癌患者中，通过Kaplan-Meier生存曲线，提示高表达患者与不良预后相关（P<0.05）（图2B）。通过对TCGA数据库中的临床病理特征进行单因素与多因素Cox分析，单因素Cox分析结果显示，在TCGA数据库中，MTHFD1的表达、肿瘤分期和肿瘤分级与胰腺癌患者预后相关（均P<0.05）；TCGA数据库多因素Cox分析显示，MTHFD1的表达和肿瘤分期是影响胰腺癌患者预后的独立因素（P<0.05）（表1）。

图2  MTHFD1表达与胰腺癌预后的关系　　A：TCGA分析；B：临床样本分析

Figure 2  Relationship between MTHFD1 expression and prognosis in pancreatic cancer　　A: TCGA analysis; B: Clinical sample analysis

表1  TCGA数据单多因素Cox回归分析
Table 1  Univariate and multivariate Cox regression analysis of TCGA data
变量单因素多因素
PHR（95% CI）PHR（95% CI）
性别 0.319 1.230（0.818~1.849） — —
年龄 0.230 1.285（0.853~1.937） — —
病理分期 0.004 2.161（1.287~3.627） 0.029 2.102（1.079~4.094）
肿瘤分级 0.032 2.349（1.077~5.123） 0.607 0.772（0.288~2.069）
MTHFD1 0.001 2.008（1.318~3.058） 0.010 1.777（1.150~2.748）

2.3 MTHFD1与肿瘤分期的关系

GEPIA2在线平台对TCGA数据中的病理分期进行相关性分析，发现胰腺癌患者的病理分期与MTHFD1的表达相关（P<0.05）（图3），对TCGA数据患者的临床病理特征进行分析，MTHFD1表达与肿瘤分期相关（P=0.012），而与胰腺癌患者的年龄、性别、肿瘤分级、家族肿瘤史均无相关性（均P>0.05）（表2）。80例胰腺癌患者中，MTHFD1高表达患者与胰腺癌分化程度、淋巴结转移、临床分期以及神经浸润显著相关（均P<0.05），与胰腺癌患者性别、年龄、肿瘤最大径、是否发生脉管侵袭无明显相关性（均P>0.05）（表3）。

图3  MTHFD1表达与胰腺癌临床分期的关系

Figure 3  The relationship between MTHFD1 expression and clinical stage

表2  TCGA数据库分析MTHFD1表达与胰腺癌患者临床病理特征的关系[n（%）]
Table 2  Analysis of the relationship between MTHFD1 expression and clinicopathologic features of pancreatic cancer patients using the TCGA database [n (%)]
因素高表达（n=88）低表达（n=88）P
年龄（岁）
<65 42（47.7） 51（58.0） 0.174
≥65 46（52.3） 37（42.0）
性别
女 39（44.3） 40（45.5） 0.880
男 49（55.7） 48（54.5）
肿瘤分级
G1~G2 58（65.9） 68（77.3） 0.095
G3~G4 30（34.1） 20（22.7）
肿瘤分期
Ⅰ~ⅡA 17（19.3） 32（36.4） 0.012
ⅡB~Ⅳ 71（80.7） 56（63.6）
肿瘤家族史
无 46（52.3） 41（46.6） 0.451
有 42（47.7） 47（53.4）
表3  80例胰腺癌患者的MTHFD1表达与临床病理特征的关系[n（%）]
Table 3  Relationship between MTHFD1 expression and clinical pathological features in 80 pancreatic cancer patients [n (%)]
因素高表达（n=42）低表达（n=38）χ2P
性别
男 24（57.1） 20（52.6） 0.164 0.685
女 18（42.9） 18（47.4）
年龄（岁）
≤60 14（33.3） 18（47.4） 1.637 0.201
>60 28（6.7） 20（52.6）
肿瘤最大径（cm）
<5 21（50.0） 17（44.7） 0.222 0.638
≥5 21（50.0） 21（55.3）
分化程度
高/中 15（35.7） 25（65.8） 7.218 0.007
低 27（64.3） 13（34.2）
淋巴结转移
无 19（45.2） 27（71.1） 5.440 0.020
有 23（54.8） 11（28.9）
脉管侵袭
无 20（47.6） 14（36.8） 0.042 0.837
有 22（52.4） 24（63.2）
临床分期
Ⅰ~ⅡA 19（45.2） 26（68.4） 4.357 0.037
ⅡB~Ⅳ 23（54.8） 12（31.6）
神经浸润
无 21（50.0） 29（76.3） 5.895 0.015
有 21（50.0） 9（23.7）

2.4 MTHFD1在胰腺癌中相关机制分析

TCGA数据库中，通过Pearson法获得与MTHFD1基因显著相关的基因进行GO和KEGG分析，在GO分析的分子功能（BP）中显示与细胞分裂和有丝分裂细胞周期有关（P<0.05）（图4A）；KEGG分析结果显示与细胞周期有关（P<0.05）（图4B）。GSEA分析的结果同样也显示MTHFD1在胰腺癌中高表达时与细胞周期相关（P<0.05）（图4C）。此外，在TCGA数据中通过相关性热图对MTHFD1与细胞周期关键基因进行相关性分析，结果显示，MTHFD1与细胞周期的关键基因具有高度相关性（P<0.05）（图4D）。

图4  MTHFD1表达与相关机制分析　　A：GO分析；B：KEGG分析；C：GSEA分析；D：相关性热图分析

Figure 4  Analysis of MTHFD1 expression and related mechanisms　　A: GO analysis; B: KEGG analysis; C: GSEA analysis; D: Correlation heatmap analysis

2.5 MTHFD1与胰腺癌免疫细胞浸润的关系

为探究MTHFD1表达与胰腺癌免疫细胞浸润的相关性，在TIMER数据库检索肿瘤免疫相 互作用的分子特征，结果显示，MTHFD1转录表达与B细胞、CD8+ T细胞、CD4+ T细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞等免疫细胞呈正相关（图5）。

图5  MTHFD1与免疫浸润细胞分析

Figure 5  Analysis of MTHFD1 and immune infiltrating cells

2.6 MTHFD1与治疗药物的敏感性的关系

为研究MTHFD1表达与治疗药物敏感性的关系，利用GDSC对常见的胰腺癌治疗药物进行了治疗效果预测。结果共有五种常用药物（奥拉帕利、奥沙利铂、吉西他滨、顺铂、伊立替康）在MTHFD1高表达组与低表达组之间的IC50估计值差异有统计学意义（均P<0.05）（图6）。

图6  MTHFD1表达和药物的IC50分析　　A：奥拉帕利；B：奥沙利铂；C：吉西他滨；D：顺铂；E：伊立替康

Figure 6  Analysis of MTHFD1 expression and drug IC50 values　　A: Olaparib; B: Oxaliplatin; C: Gemcitabine; D: Cisplatin; E: Irinotecan

2.7 MTHFD1时间依赖性ROC曲线

ROC曲线分析结果显示，胰腺癌组织中MTHFD1预测患者术后1年生存率的曲线下面积（AUC）为0.644，2年生存率的AUC为0.693，5年生存率的AUC为0.741（图7）。

图7  胰腺癌组织中MTHFD1预测患者术后生存率的ROC曲线

Figure 7  ROC curve of MTHFD1 in pancreatic cancer tissues predicting postoperative survival rates of patients

3 讨　论

胰腺癌是一种高度恶性的消化道疾病，早期筛查诊断难度大，治疗成功率低，并且是所有恶性肿瘤中预后最差的一种[

14-15]。局限性或临界可切除的胰腺癌仅占10%~20%，通过手术干预，患者的5年生存率为15%~25%[16-17]。外科手术与辅助化疗相结合仍是目前治疗胰腺癌的主要方式[18]。虽然靶向治疗和免疫疗法已成为多种恶性肿瘤治疗的主要方法，但对于胰腺癌，仍旧缺少敏感的一线非化疗手段[19]。因此，寻找新的治疗靶点对于丰富胰腺癌患者治疗手段有重要意义。

本研究显示，TCGA数据集中，MTHFD1表达量在胰腺癌组织中明显高于癌旁组织；高表达患者的预后明显差于低表达患者。通过检测80例胰腺癌手术标本，MTHFD1表达量在胰腺癌组织中明显高于癌旁组织，高表达患者的生存时间缩短，与数据库中的结果相一致。此外，MTHFD1表达与临床分期、淋巴结转移、分化程度以及神经浸润密切相关。利用GO分析、KEGG分析和GSEA分析结果均富集到细胞周期，且相关性热图也表明MTHFD1与细胞周期的关键蛋白高度相关。研究[

20]表明，人体内半胱氨酸是合成谷胱甘肽的天然成分，主要来源于细胞内丝氨酸-叶酸代谢和蛋氨酸的转化。富马酸二甲酯被用于治疗多发性硬化症、银屑病治疗和缓解复发性疾病[21-23]，近来发现可以对胰腺癌细胞增殖有抑制作用，通过对生物信息学检索并且验证表明，富马酸二甲酯与MTHFD1和NADPH的活性域结合，L-半胱氨酸可以对结合过程进行阻断，表明MTHFD1可能是富马酸二甲酯的潜在下游靶点；并且实验得出，MTHFD1在胰腺癌患者中高表达，并且与患者的总生存率呈负相关[24]，与本研究结果相一致。

胰腺肿瘤基质丰富，但肿瘤微环境中缺乏淋巴细胞浸润，且大多数淋巴细胞处于耗竭状态，导致胰腺癌对大多数靶向治疗和免疫治疗的反应不佳，是典型“冷”肿瘤之一[

25]。胰腺癌组织中的肿瘤细胞与其肿瘤微环境互相调控，促进胰腺癌细胞侵袭、转移和复发[26]。检索TIMER数据库中MTHFD1转录表达水平与B细胞、CD8+ T细胞及树突状细胞呈正相关，与其不良预后相关。此外，研究[27]表明，肿瘤细胞侵袭胰腺内神经称为神经浸润，可以促进疼痛和肿瘤转移，某些恶性肿瘤的神经浸润发生率较高，而胰腺癌的神经浸润发生率高达80%。本研究得出MTHFD1的表达与胰腺癌神经浸润密切相关，表明MTHFD1与胰腺癌不良预后明显相关；类似的研究在MTHFD1过表达的肝细胞肝癌的患者中，同样存在不良预后。

免疫检查点抑制剂联合化疗以及靶向治疗，晚期胰腺癌患者疾病控制率77%，中位生存期可达7.8个月，表明免疫治疗和靶向治疗、化疗联合应用对胰腺癌治疗的有效性[

28]。药物治疗敏感性预测结果显示MTHFD1低表达组患者的药物敏感性更高，表明MTHFD1低表达患者通过药物治疗的预后可能优于高表达患者；MTHFD1可能在胰腺癌肿瘤微环境免疫应答中发挥着重要作用，并为胰腺癌患者化疗方案的选择提供一定的参考依据。

叶酸代谢过程通过改变基因组稳定性和DNA甲基化诱导细胞癌变，其关键酶的基因多态性通过改变酶活性，干扰高半胱氨酸和S-腺苷甲硫氨酸（SAM）合成，参与DNA合成过程和细胞甲基化反应[

29]。研究[30]表明，1958G>A突变的单核苷酸多态性，即1958G>A突变，导致精氨酸突变为谷氨酰胺，与人类对多种疾病的易感性相关。MacFarlane等[31]研究结果显示，MTHFD1 1958GA或AA基因型突变存在于恶性肿瘤晚期患者（P=0.04）和生存期较短的患者（P=0.03）中，提示MTHFD1的基因多态性可能参与肿瘤的发展过程，其具体的作用机制值得进一步探究。

综上所述，MTHFD1在胰腺癌组织中表达上调，高表达患者的预后更差，其可能通过细胞周期参与胰腺癌的发生、发展的过程，并与胰腺癌免疫细胞浸润有关，有望成为判断胰腺癌预后的重要指标。后续仍需临床大样本及细胞、动物实验验证其具体作用机制。

作者贡献声明

张功铭负责采集及数据，文章撰写；刘毅负责生物信息学和统计分析数据；胡伟负责对文章的知识性内容作批评性审阅及项目研究经费；杜生旺负责分析数据和审校稿件。

本刊常用词汇英文缩写表

C-反应蛋白 CRP 甲型肝炎病毒 HAV 心电图 ECG
Toll样受体 TLRs 碱性成纤维细胞转化生长因子 bFGF 心脏监护病房 CCU
氨基末端激酶 JNK 聚合酶链反应 PCR 血管紧张素Ⅱ AngII
白细胞 WBC 抗生物素蛋白-生物素酶复合物法 ABC法 血管内皮生长因子 VEGF
白细胞介素 IL 辣根过氧化物酶 HRP 血管性血友病因子 vWF
半数抑制浓度 IC50 链霉抗生物素蛋白-生物素酶复合物法 SABC法 血红蛋白 Hb
变异系数 CV 磷酸盐缓冲液 PBS 血肌酐 SCr
标记的链霉抗生物素蛋白-生物素法 SP法 绿色荧光蛋白 GFP 血小板 PLT
表皮生长因子 EGF 酶联免疫吸附测定 ELISA 血压 BP
丙氨酸氨基转移酶 ALT 美国食品药品管理局 FDA 血氧饱和度 SO2
丙二醛 MDA 脑电图 EEG 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 NADPH
丙型肝炎病毒 HCV 内毒素/脂多糖 LPS 严重急性呼吸综合征 SARS
超氧化物歧化酶 SOD 内皮型一氧化氮合酶 eNOS 一氧化氮 NO
磁共振成像 MRI 内生肌酐清除率 CCr 一氧化氮合酶 NOS
极低密度脂蛋白胆固醇 VLDL-C 尿素氮 BUN 乙二胺四乙酸 EDTA
低密度脂蛋白胆固醇 LDL-C 凝血酶时间 TT 乙酰胆碱 ACh
动脉血二氧化碳分压 PaCO2 凝血酶原时间 PT 乙型肝炎病毒 HBV
动脉血氧分压 PaO2 牛血清白蛋白 BSA 乙型肝炎病毒e抗体 HBeAb
二甲基亚砜 DMSO 热休克蛋白 HSP 乙型肝炎病毒e抗原 HBeAg
反转录-聚合酶链反应 RT-PCR 人类免疫缺陷病毒 HIV 乙型肝炎病毒表面抗体 HBsAb
辅助性T细胞 Th 人绒毛膜促性腺激素 HCG 乙型肝炎病毒表面抗原 HBsAg
肝细胞生长因子 HGF 三磷酸腺苷 ATP 乙型肝炎病毒核心抗体 HBcAb
干扰素 IFN 三酰甘油 TG 乙型肝炎病毒核心抗原 HBcAg
高密度脂蛋白胆固醇 HDL-C 生理氯化钠溶液 NS 异硫氰酸荧光素 FLTC
谷胱甘肽 GSH 世界卫生组织 WHO 诱导型一氧化氮合酶 iNOS
固相pH梯度 IPG 双蒸水 ddH2O 原位末端标记法 TUNEL
核糖核酸 RNA 丝裂原活化蛋白激酶 MAPK 杂合性缺失 LOH
核因子-κB NF-κB 四甲基偶氮唑盐微量酶反应 MTT 增强化学发光法 ECL
红细胞 RBC 苏木精-伊红染色 HE 肿瘤坏死因子 TNF
红细胞沉降率 ESR 胎牛血清 FBS 重症监护病房 ICU
环氧化酶-2 COX-2 体质量指数 BMI 转化生长因子 TGF
活化部分凝血活酶时间 APTT 天门冬氨酸氨基转移酶 AST 自然杀伤细胞 NK细胞
活性氧 ROS 脱氧核糖核酸 DNA 直接胆红素 DBIL
获得性免疫缺陷综合征 AIDS 细胞间黏附分子 ICAM 总胆固醇 TC
肌酐 Cr 细胞外基质 ECM 总胆红素 TBIL
基质金属蛋白酶 MMP 细胞外调节蛋白激酶 ERK
计算机X线断层照相技术 CT 纤连蛋白 FN

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突。

参考文献

1

Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2020[J]. CA Cancer J Clin, 2020, 70(1):7-30. doi:10.3322/caac.21590. [百度学术] 

2

Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(3):209-249. doi:10.3322/caac.21660. [百度学术] 

3

李铭旭, 仲成成, 张功铭, 等. DEP结构域蛋白质1B在胰腺癌中的表达及其临床意义[J]. 中国普通外科杂志, 2021, 30(3):261-268. doi:10.7659/j.issn.1005-6947.2021.03.003. [百度学术] 

Li MX, Zhong CC, Zhang GM, et al. Expression of DEP domain protein 1B in pancreatic cancer and its clinical significance[J]. China Journal of General Surgery, 2021, 30(3):261-268. doi:10.7659/j.issn.1005-6947.2021.03.003. [百度学术] 

4

Raufi AG, Liguori NR, Carlsen L, et al. Therapeutic targeting of autophagy in pancreatic ductal adenocarcinoma[J]. Front Pharmacol, 2021, 12:751568. doi:10.3389/fphar.2021.751568. [百度学术] 

5

秦雯, 陈泰文, 郑海平, 等. 胰腺癌组织中SOX4和E-cadherin的表达及临床意义[J]. 临床与实验病理学杂志, 2021, 37(10):1160-1165. doi:10.13315/j.cnki.cjcep.2021.10.003. [百度学术] 

Qin W, Chen TW, Zheng HP, et al. Expression of SOX4 and E-cadherin in pancreatic carcinoma and their clinical significance[J]. Chinese Journal of Clinical and Experimental Pathology, 2021, 37(10):1160-1165. doi:10.13315/j.cnki.cjcep.2021.10.003. [百度学术] 

6

高慧婕, 李倩, 田斌, 等. 牛磺酸对胰腺癌细胞系BxPC-3和PANC-1细胞增殖、凋亡和迁移的影响[J]. 天津医药, 2023, 51(7):707-712. doi:10.11958/20221545. [百度学术] 

Gao HJ, Li Q, Tian B, et al. Effects of taurine on proliferation,apoptosis and migration of human pancreatic cancer cell lines BxPC-3 and PANC-1[J]. Tianjin Medical Journal, 2023, 51(7):707-712. doi:10.11958/20221545. [百度学术] 

7

彭勇, 崔建华, 赵新华, 等. MTHFD1基因多态性与大肠癌遗传易感性的研究[J]. 中国现代医生, 2014, 52(23):1-3. DOI: 10.3969/j.issn.1006-348X.2014.02.025 [百度学术] 

Peng Y, Cui JH, Zhao XH, et al. Research of MTHFD1 gene polymorphism with genetic susceptibility to colorectal cancer[J]. China Modern Doctor, 2014, 52(23):1-3. DOI: 10.3969/j.issn.1006-348X.2014.02.025 [百度学术] 

8

Yu H, Wang H, Xu HR, et al. Overexpression of MTHFD1 in hepatocellular carcinoma predicts poorer survival and recurrence[J]. Future Oncol, 2019, 15(15):1771-1780. doi:10.2217/fon-2018-0606. [百度学术] 

9

Pawlik P, Mostowska A, Lianeri M, et al. Folate and choline metabolism gene variants in relation to ovarian cancer risk in the Polish population[J]. Mol Biol Rep, 2012, 39(5):5553-5560. doi:10.1007/s11033-011-1359-0. [百度学术] 

10

Silva LM, Silva JN, Galbiatti AL, et al. Head and neck carconogenesis: impact of MTHFD1 G1958A polymorphism[J]. Rev Assoc Med Bras (1992), 2011, 57(2):194-199. doi:10.1590/s0104-42302011000200018. [百度学术] 

11

Zhang H, Ma H, Li L, et al. Association of methylenetetrahydrofolate dehydrogenase 1 polymorphisms with cancer: a meta-analysis[J]. PLoS One, 2013, 8(7):e69366. doi:10.1371/journal.pone.0069366. [百度学术] 

12

Rao K, Zheng K, Zhao Q, et al. The negative effect of G1958A polymorphism on MTHFD1 protein stability and HCC growth[J]. Cell Oncol (Dordr), 2023, 46(3):735-744. doi:10.1007/s13402-023-00780-2. [百度学术] 

13

Ding K, Jiang J, Chen L, et al. Methylenetetrahydrofolate dehydrogenase 1 silencing expedites the apoptosis of non-small cell lung cancer cells via modulating DNA methylation[J]. Med Sci Monit, 2018, 24:7499-7507. doi:10.12659/MSM.910265. [百度学术] 

14

魏伟, 欧政林, 窦晓淋, 等. 基于机器学习的胰腺癌特征基因筛选初步研究[J]. 中国普通外科杂志, 2022, 31(9):1203-1209. doi:10.7659/j.issn.1005-6947.2022.09.009. [百度学术] 

Wei W, Ou ZL, Dou XL, et al. Machine learning-based feature gene screening of pancreatic cancer[J]. Chinese Journal of General Surgery, 2022, 31(9):1203-1209. doi:10.7659/j.issn.1005-6947.2022.09.009. [百度学术] 

15

Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2019[J]. CA Cancer J Clin, 2019, 69(1):7-34. doi: 10.3322/caac.21551. [百度学术] 

16

Strobel O, Neoptolemos J, Jäger D, et al. Optimizing the outcomes of pancreatic cancer surgery[J]. Nat Rev Clin Oncol, 2019, 16(1):11-26. doi:10.1038/s41571-018-0112-1. [百度学术] 

17

Conroy T, Pfeiffer P, Vilgrain V, et al. Pancreatic cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up[J]. Ann Oncol, 2023, 34(11):987-1002. doi:10.1016/j.annonc.2023.08.009. [百度学术] 

18

阮万百, 李俊峰, 尹艳梅, 等. 胰腺癌靶向治疗及免疫治疗的研究新进展[J]. 中国全科医学, 2024. doi:13.1222.R.20240822.1628.014. [百度学术] 

Ruan WB, Li JF, Yin YM, et al. Research Progress of Targeted Therapy and Immunotherapy for Pancreatic Cancer[J]. Chinese General Practice, 2024. doi:13.1222.R.20240822.1628.014. [百度学术] 

19

Tempero MA, Malafa MP, Al-Hawary M, et al. Pancreatic adenocarcinoma, version 2.2021, NCCN clinical practice guidelines in oncology[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2021, 19(4):439-457. doi:10.6004/jnccn.2021.0017. [百度学术] 

20

Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin, 2018, 68(6):394-424. doi:10.3322/caac.21492. [百度学术] 

21

Papadopoulou A, D’Souza M, Kappos L, et al. Dimethyl fumarate for multiple sclerosis[J]. Expert Opin Investig Drugs, 2010, 19(12):1603-1612. doi:10.1517/13543784.2010.534778. [百度学术] 

22

Xu Z, Zhang F, Sun FL, et al. Dimethyl fumarate for multiple sclerosis[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2015, 2015(4):CD011076. doi:10.1002/14651858.CD011076.pub2. [百度学术] 

23

Gold R, Kappos L, Arnold DL, et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis[J]. N Engl J Med, 2012, 367(12):1098-1107. doi:10.1056/NEJMoa1114287. [百度学术] 

24

Chen K, Wu S, Ye S, et al. Dimethyl fumarate induces metabolic crisie to suppress pancreatic carcinoma[J]. Front Pharmacol, 2021, 12:617714. doi:10.3389/fphar.2021.617714. [百度学术] 

25

Krishnamoorthy M, Lenehan JG, Burton JP, et al. Immunomodulation in pancreatic cancer[J]. Cancers, 2020, 12(11):3340. doi:10.3390/cancers12113340. [百度学术] 

26

Makohon-Moore A, Iacobuzio-Donahue CA. Pancreatic cancer biology and genetics from an evolutionary perspective[J]. Nat Rev Cancer, 2016, 16(9):553-565. doi:10.1038/nrc.2016.66. [百度学术] 

27

Xu WC, Liu JZ, Zhang JL, et al. Tumor microenvironment crosstalk between tumors and the nervous system in pancreatic cancer: molecular mechanisms and clinical perspectives[J]. Biochim Biophys Acta Rev Cancer, 2024, 1879(1):189032. doi:10.1016/j.bbcan.2023.189032. [百度学术] 

28

Oweida AJ, Mueller AC, Piper M, et al. Response to radiotherapy in pancreatic ductal adenocarcinoma is enhanced by inhibition of myeloid-derived suppressor cells using STAT3 anti-sense oligonucleotide[J]. Cancer Immunol Immunother, 2021, 70(4):989-1000. doi:10.1007/s00262-020-02701-w. [百度学术] 

29

Tibbetts AS, Appling DR. Compartmentalization of Mammalian folate-mediated one-carbon metabolism[J]. Annu Rev Nutr, 2010, 30:57-81. doi:10.1146/annurev.nutr.012809.104810. [百度学术] 

30

Christensen KE, Rohlicek CV, Andelfinger GU, et al. The MTHFD1 p.Arg653Gln variant alters enzyme function and increases risk for congenital heart defects[J]. Hum Mutat, 2009, 30(2):212-220. doi:10.1002/humu.20830. [百度学术] 

31

MacFarlane AJ, Perry CA, McEntee MF, et al. Mthfd1 is a modifier of chemically induced intestinal carcinogenesis[J]. Carcinogenesis, 2011, 32(3):427-433. doi:10.1093/carcin/bgq270. [百度学术] 

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