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浅谈肝内胆管癌的争议与异质性

  • 刘洋
  • 王向
  • 张永杰 ✉
中国人民解放军海军军医大学第三附属医院 胆道二科，上海 200433

中图分类号： R735.8

最近更新：2024-09-04

DOI：10.7659/j.issn.1005-6947.2024.08.001

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EN 引
目录contents

摘要

肝内胆管癌（ICC）是一种高度恶性的原发性肝脏肿瘤，预后较差。近年来，有关ICC的研究呈井喷之势，PubMed数据库中有关ICC论文的发表数量逐年递增，但研究进展主要集中在分子机制和系统治疗领域，有关ICC的外科治疗进展相对缓慢。在传统的临床认知中，ICC被普遍当作单一疾病类别来看待，围绕ICC有相当多的争议，包括流行病学特征、临床病理特征、分子生物学特征等，而正确合理的分类是ICC研究的基石。本文梳理了国内外相关文献，围绕ICC的有关争议，从多个方面对其异质性进行阐述。

肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是发生在二级胆管及其分支上皮细胞的恶性肿瘤，其中腺癌最为常见。ICC占原发性肝癌的10%~20%[

1]，占胆管癌的20%~30%[2]。我国的一项研究[3]显示，在经病理诊断的26 684例手术切除的肝脏原发性恶性肿瘤中，肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）和ICC分别占90.2%和8.2%。中国ICC的年龄标准化发病率在2006—2015年无显著增加（2.0/10万~2.2/10万），但同期65岁以上的患者有显著增加（3.4/10万~4.5/10万）[4]。ICC恶性程度高，术后5年总生存率一般不超过50%[5]。组织学上将ICC分为大胆管型ICC和小胆管型ICC[6]。发生在2~3级肝内胆管分支的称为大胆管型ICC，包括左右肝管、肝叶胆管和肝段胆管，大胆管型ICC通常沿着其产生的胆管壁生长。而小胆管型ICC则多发生在外周，包括间隔胆管、小叶间胆管、Herinng管等，通常表现为肝实质中的白色或灰色肿块性病变。由于含有基质成分，这两种形式的肿瘤相比HCC 更白、更硬。

1 中央型和外周型ICC的区分

日本肝癌研究协作组形态学上将ICC分为肿块型、管周浸润型、管内生长型及混合型四类[

7]。中央型和外周型ICC具有显著不同的预后，周围型ICC的预后通常优于中央型ICC。中央型和周围型ICC具有不同的病理发生过程[8]，慢性胆管炎可诱发大胆管肿瘤学改变，癌前病变多为胆管上皮内瘤变或乳头状增生，进而发展为大胆管型ICC，大致分为管周浸润型ICC和管内生长型ICC，常伴有神经、脉管受累。而慢性肝炎或肝硬化可诱发外周小胆管型ICC，多为肿块型ICC，较少发生神经及脉管侵犯。近年来，多部国内外临床指南中已对ICC的分型均做出论述，建议区分大胆管型ICC和小胆管型ICC。病理组织学上，ICC在肿瘤细胞形态、组织结构、分化程度等方面也展现出明显的异质性，且与分子改变存在一定的相关性。从分子分型角度来看，ICC具有多样化的基因突变和信号通路异常，如KRAS、BRAF、IDH1/2等基因的突变频率和组合模式在不同患者中存在显著差异，这些分子异质性对肿瘤的发生发展、治疗反应和预后产生重要影响。小胆管型ICC常具有IDH1/2突变（20%）、BAP1突变（10%~20%）和成纤维细胞生长因子受体2（fibroblast growth factor receptor 2，FGFR2）融合突变（15%），而大胆管型常存在KRAS（20%）和SMAD4（10%~20%）突变[9]。该分类亦体现在欧洲肝病学会ICC指南中，这可能具有重要的预后和治疗意义，尤其是考虑到IDH1/2和FGFR2的遗传改变主要发生在小胆管型ICC中，有着进行靶向治疗的乐观前景。因此，ICC的宏观分型应该与病理学分类密切结合[10]。一项研究[11]对489例CCA进行全基因组和表观基因组综合分析，确定了新的胆管癌驱动基因、非编码启动子突变和结构变异，证明了同一器官中不同的癌症亚型可能通过不同的外在和内在致癌过程导致胆管癌变。

回顾目前有关ICC的临床研究，普遍具有一定缺陷。一项国际多中心研究[

12]，纳入了美国、欧洲和亚洲的13个主要肝胆中心，共514例接受了ICC切除术患者，目的将与ICC切除术后总生存相关的临床和病理变量整合成预测模型，该研究中有关ICC预后引用最广泛的列线图中，并未涉及ICC的分类，很难评估其预后价值。另一项在33个中心进行的一项多中心、开放标签、随机Ⅲ期试验[13]，目的是评估吉西他滨和奥沙利铂联合化疗（GEMOX）是否会增加胆道肿瘤切除患者的无复发生存期（recurrence free survival，RFS），肝门部胆管癌同时维持与健康相关的生活质量（health-related quality of life，HRQOL），得出了两种化疗方案RFS和HRQOL无显著差异，该研究并未对ICC做单独研究，混杂于胆囊癌、肝门部胆管癌之中，研究价值有待商榷。未来仍需在充分考虑ICC异质性的情况下开展更高证据的研究。

2 ICC侵犯肝门和肝门部胆管癌

ICC侵犯肝门部胆管与肝门部胆管癌虽然在手术方案上相似，却是截然不同的疾病。1965年，耶鲁大学医学院的内科医生Klatskin[

14]报道了13例肝门部胆管癌，并总结了3类病理表现（其中1例为腔内生长型），经典的Klatskin肿瘤通常被理解为沿胆管壁浸润的类型；然而，重温历史发现，Klatskin[14]亦将3例肝内肿块合并肝门部胆管侵犯的病例归为其中。1996年，胆管癌领域的里程碑式论文—John Hopkins分型[15]，文中将ICC侵犯肝门（中央型ICC）归为肝门部胆管癌。第8版的美国癌症分类联合委员会（American Joint Committee on Cancer Classification，AJCC）分期系统仍未解决我们的困惑，ICC侵犯肝门（中央型ICC）与肝门部胆管癌属于同一类疾病吗？日本的一项研究[16]提出修改国际抗癌联盟（UICC）肝门部胆管癌分期系统的建议，回顾2001—2010年间8家医院的1 352例胆管癌患者，对肝门部胆管癌的定义进一步细化，以门静脉为标志（门静脉左支矢状部U点—门静脉右后支P点）判断瘤体中心和P、U点的相对位置来鉴别，而对于未手术、无病理结果的患者，可通过影像进行判断，但依靠临床经验和共识给出的定义仍有一定缺陷。日本学者定义的中央型ICC的三种形式，分别为肿块型、浸润型、腔内生长型[17]，检索既往有关中央型ICC和肝门部胆管癌预后对比文献可以得出结论，肝门部胆管癌的生存预后通常是优于中央型ICC的，但肝门部胆管癌患者通常较早出现黄疸症状，更早就诊，可能带来了选择偏倚，得出的结论不一定能代表真实情况。未来仍需更大样本量的研究来验证。

另有一项纳入250例肝门部胆管癌患者的回顾性研究[

18]，探讨肝门部胆管癌的概念在临床上是否有效，按肿瘤位置分为肝外组和肝内组，结果发现肝内组的肝脏、门静脉、静脉、淋巴浸润及淋巴结转移较肝外组多见，但组织学分型及神经周围浸润发生率相似。肝外组的生存率略高于肝内组（5年生存率：29.3% vs. 20%，P=0.057），但根据第6版AJCC分期系统，同一肿瘤分期的生存率相似。因此，研究认为两组肿瘤具有相似的生物学行为，同一分期和侵袭状态下具有相似的治疗策略，故合并称为肝门部胆管癌是合理的。上述研究也启发深思：主要累及Ⅱ、Ⅲ级胆管和主要累及Ⅰ级胆管的肿瘤是否有本质不同？有无再区分的意义？以第8版AJCC分期系统为例，ICC分期中，T4期为直接侵犯肝外结构的肿瘤。肝门部胆管癌分期中，T2b期为侵犯邻近肝实质，T3为侵犯门静脉或肝动脉一侧分支，T4期为侵犯门静脉主干或双侧分支，或肝总动脉，或一侧的二级胆管和对侧的门静脉或肝动脉，由此可见对肿瘤的正确鉴别可影响分期、手术方案及后续治疗。日本指南[19]中探讨了如何区分大胆管型ICC与肝门部胆管癌的问题，可以通过以下方法来区分肝门部胆管癌和累及肝门部的ICC：⑴ 仔细的切片；⑵ 发生狭窄的位置；⑶ 肿瘤体积和侵袭的病理评估；⑷ BilIN（胆管上皮内瘤变）的存在；⑸ 肝门区周围弹性纤维的确认（elastica van gieson染色）和临床影像学表现。这一系列病理鉴别策略可以明确肿瘤的起源。近年来，对胆管癌的临床病理研究不仅停留在形态学方面，在遗传异常和驱动分子途径方面也进行了较多有益探索。基于这些成果，一系列分子靶向治疗策略已被开发。最近，有32个重要的驱动基因被确定为新的分子靶向治疗的靶点，这些基因变异与起源位置关联密切[20]。因此，除了影像学及病理学，未来亟须探索从分子层面来区分肝门部胆管癌和累及肝门部的ICC。

3 外周型胆管癌和细胆管癌（cholangiolocarcinoma，CLC）

CLC是一种特殊类型的外周型ICC，多年来对这种分型认知不足，常见描述也见于肝内细胆管癌（cholangiolocellular carcinoma，CCA）、肝细胞-胆管细胞混合型肝癌、胆小管型胆管癌。通常认为，绝大多数CLC直径明显小于隔胆管，明显大于Hering管及胆小管，但真正意义上CLC比例极少，特点为肿瘤腺管直径<15 μm，无HCC成分，c-Kit免疫染色阳性率高[

21]。CLC的病理学特征：鹿角状肿瘤腺管、上皮膜抗原（EMA）免疫组化为胞膜阳性、不含黏蛋白，可分为纯胆管型和肝胆管型，纯胆管型不含HCC成分，肝胆管型包含HCC成分。静冈癌症中心[22]初步探索了CLC和小胆管型ICC临床特征的不同，小胆管型ICC发生淋巴管、血管侵犯的比例明显高于CLC，5年生存率明显低于CLC（31.2% vs. 48.8%），两者具有明显不同的临床病理及预后特征，正确区分具有重要意义。CLC应被归类为ICC的一种分化良好的组织学亚型，除非存在独特的肝细胞成分，否则不应被视为一个独立的实体或肝细胞-胆管细胞癌的组合[23]。《肝内胆管癌病理诊断专家共识（2022版）》[24]中指出，ICC有时会混合出现多种组织学亚型成分，并伴有相应的免疫表型改变，是ICC肿瘤内异质性的重要病理学表现，占比可达56.5%，其中以CLC成分占优者预后最好。为客观评估此类ICC的生物学特性，建议以“肿瘤优势成分伴次要成分”的方式进行诊断，并在病理报告中描述每种组织学成分的占比情况（如ICC，小胆管型成分占70%，大胆管型成分占30%）。从外科医生的角度来看，CLC在其发展过程中有向胆管癌分化的倾向，且与其他合并肝细胞胆管癌亚型不同，其影像学特征独特，复发率低，应归类为胆道癌预后较好的亚型[25]。但检索近些年的文献，对CLC的研究主要局限于病理学，临床研究多以病例报告或样本量较少的回顾性分析的形式呈现，但已有研究[26]尝试利用肝切除联合射频消融治疗肝内小范围复发CLC。日本一项研究[27]使用全外显子组测序（WES）、免疫组织化学进行了综合分析，并对8例CLC病例和2例复发性CLC的临床信息进行了回顾性研究，认为CLC与肝内胆管癌具有非常相似的特征，但CLC具有ICC中没有的错配修复缺陷（dMMR）肿瘤特征，这表明它应该与ICC分开治疗。另一项回顾性研究[28]评估了14例CLC临床病理学特征和预后，并根据单个肿瘤中的CLC成分比例将肿瘤进行区分，随访发现无论CLC成分在单个肿瘤中的比例如何，CLC行根治性切除预后都较满意。

4 ICC的形态、方位及淋巴结清扫

ICC的不同形态及方位影响着预后。大数据分析[

29-30]显示，1 083例ICC中肿块型占84.1%，管周浸润型占5%，腔内生长型占2.8%，混合型占8.1%，管周浸润型出现血管、神经侵犯和淋巴结转移比例更高，预后更差，肿块型和管周浸润型肿瘤的早期复发率高，而腔内生长型的5年以上复发率高，腔内生长型发生肝外转移的比例更高。肝脏淋巴引流非常复杂，研究[31]认为ICC可通过深部淋巴系统经肝门淋巴结、胰腺周围淋巴结转移至腹腔，也可通过浅表淋巴系统经胃小弯淋巴结、纵隔淋巴结转移至胸腔；此外，ICC淋巴结转移存在跳跃转移现象，部分ICC患者无第一站淋巴结转移但出现了第二站淋巴结转移。有关ICC常规行淋巴结清扫的问题，欧洲肿瘤学学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南[32]推荐常规行肝十二指肠韧带淋巴结清扫，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南[33]认为淋巴结清扫是合理的，欧洲肝脏研究会（European Association for the Study of the Liver，EASL）指南[10]也认为清扫临床可疑的淋巴结是必要的，强烈建议常规淋巴结清扫。对于ICC切除术中淋巴结清扫的价值，我国有学者[34]认为ICC淋巴结清扫有助于明确淋巴结转移状态、淋巴结转移部位和数量等信息，是淋巴结转移诊断的金标准，日本观点认为淋巴结转移较少局限于局部淋巴结，大多数肿瘤复发发生在肝脏，淋巴结清扫似乎并没有提高患者的生存率，如果不控制肝转移，单纯淋巴结清扫不可能改善预后[35]。但即便是清扫，也存在诸多问题，鉴于术前和术中常误诊为HCC的情况下，ICC实际手术中未行淋巴结清扫病例绝非少数。而理论上的分组分站和清扫的实际预后不一致，左、右侧ICC的淋巴结清扫范围的差异，在多数研究中均被忽视。推荐右侧清扫ICC的区域淋巴结范围：D1：#12；D2：#7，#8，#9，#13。左侧ICC清扫的区域淋巴结范围：D1：#12，#1，#3；D2：#7，#8，#9，#13。淋巴结清扫以数目还是以位置作为标准，目前尚无定论，第8版AJCC分期系统在肝外/肝门胆管癌及胆囊癌中均以淋巴结数目区分N1/N2，但ICC的N分期例外，在最新的日本指南[19]中已删除对淋巴结分站的描述。日本指南[19]对ICC的淋巴结清扫问题做出了阐述，建议在ICC的手术治疗中考虑淋巴结清扫，有研究者认为淋巴结清扫的结果可用于指导分期和确定辅助化疗的指示，与此同时，也有研究者认为淋巴结清扫应该受到限制，并且只能用于获取用于分期和其他目的的样本。对合并肝硬化的患者谨慎进行预防性淋巴结清扫，可能会增加术后并发症。最近的一些研究[36-38]，虽然是回顾性的，但通过新的分析方法证明了淋巴结清扫的预后价值。一项纳入3 776例ICC患者Meta分析[39]，发现淋巴结清扫后ICC患者与未行淋巴结清扫的患者相比，长期生存率和发病率没有差异，但接受淋巴结清扫的N0患者的亚组分析发现总生存率、DFS有改善的趋势。我国一项多中心单发ICC的回顾性研究[40]分析预后相关危险因素，肿瘤大小≤3 cm有更好的预后，对肿瘤大小>5 cm建议手术同时行淋巴结清扫。但上述研究的纳入标准中并未充分考虑到ICC的异质性，以及左、右侧ICC不同的清扫范围，仍需要进一步的研究来确定不同类型ICC淋巴结清扫的意义。尽管淋巴结清扫率呈上升趋势，但现实情况是只有10%的ICC患者获得了足够的淋巴结清扫。增加常规患者的淋巴结清扫率，以达到准确的分期，适当地进行辅助治疗，并改善临床结果的预后。鉴于前瞻性证据的缺乏，淋巴结清扫的治疗效果仍然未知[41]。

5 从胆管内乳头状肿瘤（intraductal papillary neoplasm of the bile duct，IPNB）到ICC

IPNB是胆管癌前病变的罕见独特亚型。IPNB被认为起源于胆管上皮细胞，通常表现为黏蛋白分泌或乳头状生长模式，并导致胆管囊性扩张[

42]，腔内生长的ICC和IPNB有何联系，2018年，著名胆道病理学家Nakanuma等[43]牵头日本和韩国的病理医生制订了IPNB的病理学共识，根据WHO 2010标准诊断的IPNB以胆管内显性乳头状或绒毛状胆道肿瘤为特征，覆盖细腻的纤维血管柄，病理上分为两类。一种类型（1型IPNB）在组织学上与胰腺导管内乳头状黏液瘤相似，通常发生在肝内胆管，而另一种类型（2型IPNB）的组织学结构更复杂，乳头状分支不规则或病灶为实管成分，通常累及肝外胆管。肝内IPNB的临床特征具有以下特征：⑴ 80%黏蛋白表达（+）；⑵ 50%伴有浸润性肿瘤生长；⑶ 20%含有低/中级别上皮内瘤变成分；⑷ 多数组织学分型为胃型和嗜酸型。由IPNB引发的争议，不典型增生/上皮内瘤变的胆管切缘算不算R0切除？事实上，IPNB是一种异质性疾病，侵袭性IPNB主要包括胰胆管型和肠型肿瘤，有侵袭性的黏液癌[44-46]，一项回顾性研究[47]分析了93例非侵袭性和侵袭性IPNB手术病例，认为合并复杂融合或筛状乳头的非侵袭性胆管癌可能比合并高度发育不良的胆管癌更适合归类为黏膜限制性胆管癌，当术中组织病理学评估报告手术切缘呈阳性，包括异常增生时，建议进一步积极切除。另一项包含574例手术的单中心34年回顾性研究[48]回顾了肝门部胆管癌手术治疗的进展，认为肝门部胆管癌手术中高级别上皮内瘤变（原位癌）因对预后无明显影响，视为R0切除。IPNB手术后的结果通常没有很好的报道，Gordon-Weeks等[49]报道的5年OS率为65%，7项研究的范围为24%~84%。鉴于腔内生长型ICC与IPNB的形态特点相似，国际抗癌联盟不再将其作为ICC的一种生长模式，WHO分类将其归为IPNB伴相关浸润癌。

6 总　结

受限于低发病率，以及既往对ICC异质性的认知不足，ICC领域高质量临床研究极为有限，临床证据级别参差不齐，为临床治疗带来了一定困难。有关ICC仍有诸多问题待解决，外周和中央型ICC的分类已深入人心，但其本质仍被大多数研究忽略，肝门部胆管癌和ICC侵犯肝门是否应区别对待尚无一致意见，外周型ICC和CLC的差异仍待进一步研究，胆管切缘出现癌前病变对预后的影响仍无统一认识，左、右侧ICC的淋巴引流不同，据此行淋巴结清扫的实际临床意义不明。深入了解ICC的异质性对于精准诊断、治疗方案的制定以及预后评估具有重要意义，未来需要进一步开展多组学研究和临床试验，以实现基于异质性的个体化精准治疗策略，改善ICC患者的生存和预后。

作者贡献声明

张永杰提出本文大纲；刘洋撰写初稿；张永杰、王向审阅原稿，对文章提出重要修改建议，并核准了最终提交版本。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突。

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